Enero-Marzo 2018 73
ISSN 1317-987X
 
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Artículos
 
Alicia Ponte-Sucre
aiponte@gmail.com
Doctor en Farmacología , UCV
Laboratorio de Fisiología Molecular, Instituto de Medicina Experimental, Escuela Luis Razetti, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.





Propiedades químicas estructurales de compuestos que actúan contra el Trypanosoma brucei (Revisión)
Fecha de recepción: 21/02/2015
Fecha de aceptación:
21/05/2015

Se resume en este artículo la labor incansable que durante doce años se ha realizado en el marco de un proyecto multicéntrico, liderado principalmente por los Prof. Jörg Hacker, Ulrike Holzgrabe y Gerhard Bringmann de la Universidad de Würzburg en Alemania. Más de 12 laboratorios universitarios distribuidos en las Facultades de Química, Medicina, Farmacia y Biología, un laboratorio central de análisis de los compuestos sintetizados y más de 100 personas interactuando para diseñar y probar compuestos en contra de 11 agentes patógenos, entre ellos compuestos contra Trypanosoma brucei spp., agente causal de la enfermedad del sueño. Se enfatizan en este resumen los estudios llevados a cabo con compuestos tripanocidas, que junto con los leishmanicidas fueron los más trabajados en esta exitosa interacción. La tripanosomiasis es una enfermedad transmitida por vectores, letal si no se trata. Aunque en la enfermedad en los humanos la incidencia anual solía ser muy alta, recientemente se ha reducido a menos de 10.000 por año. Este hecho se ha esgrimido para aseverar que “no es necesario invertir en el desarrollo de nuevos fármacos contra la enfermedad del sueño”. La misma, sin embargo, puede retornar, como lo ha hecho en el pasado, cada vez más agresiva. Dos fármacos se encuentran en estudios clínicos gracias a iniciativas de la DNDi (por sus siglas en inglés, Drugs for Neglected Diseases initiative), y de otras asociaciones sin fines de lucro. Debido a que el porcentaje de supervivencia de los candidatos a droga es extremadamente baja, dos es un número ínfimo de compuestos, especialmente si ninguno se encuentra en fase tres de evaluación clínica. La potencia de un compuesto (reflejada en su IC50), no necesariamente se traduce en el “mejor fármaco a nivel del mercado”. Además de la actividad que las moléculas deben tener en contra del organismo seleccionado, sus propiedades de absorción, distribución, metabolismo y excreción, son fundamentales para la selección de candidatos a ingresar en estudios farmacológicos en animales y preclínicos. En este trabajo, y con el objetivo de utilizar las propiedades de transporte a través de membranas, como herramienta para refinar la selección de compuestos líderes a ingresar a estudios preclínicos, se estableció la correlación entre la actividad tripanocida de moléculas de diferentes clases estructurales, sintetizadas en el marco de nuestra plataforma de amplio espectro, con el área de superficie polar (en inglés, PSA) de cada una de ellas. Los datos sugieren una correlación sigmoidal entre el PSA y la actividad tripanocida de los compuestos y confirma la utilidad de este parámetro para la comprensión de la relación entre la potencia de un compuesto y sus características químicas.



Palabras Claves: Trypanosoma brucei; Tripanosomiasis; Compuestos líder; Propiedades químicas; ADME; PSA




Title
Chemical characteristics of active compounds against Trypanosoma brucei

Abstract

This article summarizes the tireless work that for twelve years has been conducted in the framework of a multicenter project, led by Prof. Jörg hacker, Ulrike Holzgrabe and Gerhard Bringmann from the University of Würzburg in Germany. More than 12 university laboratories distributed in the Faculties of Chemistry, Medicine, Pharmacy and Biology, a central laboratory to analyze the synthesized compounds and over 100 people interacting to design and test compounds against 11 pathogens, including trypanocidal compounds. My summary emphasizes the work on trypanocidal compounds, which together with the leishmanicidals were the ones with which I worked mostly. Trypanosomiasis is a vector-borne disease, fatal if untreated. Although in the human disease the annual incidence used to be very high, it has recently been reduced to less than 10,000 cases per year. This statement has been used to assert that "it is not necessary to invest in the development of new drugs against sleeping sickness". The disease, however, can return as it has done in the past, increasingly aggressive. Two drugs are being clinically studied by the DNDi initiatives (for its acronym in English, Drugs for Neglected Diseases initiative), and non-profit associations. Since the survival rate of drug candidates is extremely low, two is a very small number of compounds, none is in phase three of clinical evaluation. The potency of a compound (reflected in its IC50), not necessarily translates into the "best drug to market level". In addition to the activity that molecules must have against the selected organism, its properties of absorption, distribution, metabolism and excretion, are essential for the selection of candidates to enter in pharmacological and preclinical animal studies. In this work, and with the aim of using transport properties across membranes, as a tool to refine the selection of lead compounds to enter preclinical studies, the correlation established between trypanocidal activity of molecules of different structural classes, synthesized under a broad-spectrum platform with polar surface area (PSA), has been analyzed. The data suggest a sigmoidal correlation between PSA and trypanocidal activity of the compounds and confirms that this parameter may be useful for understanding the relationship between the power of a compound and its chemical characteristics.



Key Word
Trypanosoma brucei Trypanosomiasis; Lider compounds; Chemical properties; ADME; PSA



Continua: Introducción

Propiedades químicas estructurales de compuestos que actúan contra el Trypanosoma brucei (Revisión)
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Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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