Se entiende por
sensibilizadores aquellos fármacos que hacen a los tejidos más sensibles a la
insulina y entre ellos se encuentran las biguanidas y las tiazolidinedionas.
A. Metformina
De las biguanidas la
metformina es la más empleada en el
tratamiento de la diabetes millitus tipo 2 (DT2), siendo utilizada por
aproximadamente 150 millones de enfermos alrededor del mundo. Las guanidinas se
encuentran en la planta Galega officinalis, la cual era utilizada en la época medioeval en el tratamiento de lo
que hoy se cree era DT2 (4). Las guanidinas fueron purificadas
alrededor de 1800 pero su uso fue descontinuado por su alta toxicidad(5).
Las biguanidas fueron sintetizadas en 1920 por la unión de 2 guanidinas por medio
de un nitrógeno, pero su uso terapéutico fue desestimado ya que coincidió con
la implementación clínica de la insulina. No fue hasta 1957 cuando después de
los trabajos de Sterne (Citado por(4)) que se comenzó a usar las
biguanidas: fenformina y buformina las
cuales fueron retiradas del mercado por los efectos colaterales tales como la
acidosis láctica; la metformina resuelto mucho más segura ya que reduce la
glicemia sin los peligros de la hipoglicemia y con muy poca incidencia de
acidosis láctica.
Es
interesante mencionar que la metformina tiene efectos beneficiosos en las
enfermedades cardiovasculares y en algunos tipos de cáncer.
Mecanismo
de Acción de la Metformina en la DT2.
Aun
cuando el uso clínico de la metformina se inició en el año 1957 (Sterne Citado
por (4)), el mecanismo de acción de la misma aún no está plenamente
establecido. El mecanismo anti-hiperglicemiante de la metformina ha sido
atribuido en parte a un aumento de la sensibilidad del hígado a la insulina y a
un aumento de la utilización de la glucosa por los tejidos periféricos; sin
embargo está ampliamente aceptado que el principal efecto de la metformina es
la disminución de la neoglucogénesis hepática, lo cual puede alcanzar hasta un
36 % en pacientes diabéticos (6). No obstante, el mecanismo
molecular por el cual la droga reduce la neoglucogénesis hepática no ha sido
totalmente aclarado.
En
vista de la alta polaridad de la metformina, su paso al interior de la célula
requiere de la participación de una de las variedades de los transportadores de
cationes orgánicos (OCT1), probablemente el polimorfismo de los genes OCT1 es
responsable de las variaciones clínicas en la respuesta al medicamento (7).
Una vez en el interior de la célula, especialmente en el hepatocito, la droga
se acumula en la mitocondria probablemente debido a dos aspectos: el primero
por la atracción de las cargas negativas ocasionadas por la acumulación en la
matriz mitocondrial de iones OH¯ (ver Figura 1) producto del funcionamiento de
la cadena respiratoria (8), y el segundo a las posibles
interacciones hidrofóbicas de la metformina con los fosfolípidos de la membrana
mitocondrial (9).
Dos
grupos de investigadores (9, 10)
han reportado independientemente que el complejo I (NADH+H+
deshidrogenasa) de la cadena de transporte electrónico, es inhibido selectivamente
por la metformina sin afectar los complejos II ni IV. Al inicio estos
resultados fueron encontrados utilizando hepatocitos aislados de ratas pero en
la actualidad han sido reportados en varios modelos experimentales incluyendo
hepatocitos aislados de humanos (11).
Cadena respiratoria mitocondrial.
Los
transportadores electrónicos de la cadena respiratoria se encuentran en la
membrana mitocondrial interna asociados en complejos, el complejo I o NADH+H+
(nicotinamida adenina dinucléotido) deshidrogenasa está constituido por flavina
mononcleótido (FMN) y proteínas hierro-azufradas (FeS), el complejo II está
constituido fundamentalmente por la succinato deshidrogenasa FAD (flavina
adenina dinucleótido) dependiente, el complejo III lo constituyen los
citocromos b y c1 y FeS y por último el complejo IV lo forman los
citocromos a y a3 y constituye el complejo citocromo oxidasa. En
forma soluble, en la fase lipídica de la membrana mitocondrial interna, se
encuentra la coenzima Q entre los complejos I, II y III y entre los complejos
III y IV se encuentra el citocromo c. La energía desprendida durante la
transferencia de electrones en la cadena respiratoria es utilizada en la translocación
de protones (H+) al espacio intermembranoso mitocondrial creándose
un gradiente electroquímico. El regreso de los protones a la matriz
mitocondrial a través de las subunidades Fo y F1 de la ATP sintasa permite la
síntesis de ATP. (Ver Figura 1) (12).
Figura 1. Cadena respiratoria mitocondrial. Para detalles ver el texto.
Adaptado de Nelson y
Cox (12).
No
se conoce el mecanismo por el cual la metformina inhibe el complejo I de la
cadena respiratoria; se ha reportado que los efectos celulares de la metformina
están relacionados con su capacidad de formar complejos con cobre (13),
en el mismo sentido, se ha sugerido que al elevado pH de la matrix mitocondrial
la droga se encuentra deprotonada lo cual le permite uniese a los iones cobre y
estos complejos sean los responsables de la inhibición de la oxidación del
complejo I (14). Bridges et
al. (15) han demostrado que la metformina impide la reducción de
la coenzima Q, aceptor de los electrones provenientes del complejo I,
probablemente por unirse a la interface hidrofílica- hidrofóbica de la membrana,
atrapando a la enzima en una configuración de asa no activa. El efecto de la
metformina sobre el complejo I pudiera no ser específico ya que otras
biguanidas son capases de inhibir otros complejos de la cadena respiratoria (16).
La
inhibición del complejo I de la cadena respiratoria, trae como consecuencia una
disminución de producción de ATP con el concomitante incremento en la cantidad
intracelular de ADP y AMP. Este cambio en la carga energética celular es
detectado por el sensor energético más importante de la célula: la proteína
quinasa sensible a AMP (AMPK por sus siglas en ingles). Además se ha sugerido
efectos directos e indirectos de las biguanidas sobre la AMPK. En vista de la
importancia de esta enzima en los efectos de la metformina pasaremos revista a
sus características más relevantes.
