Abril-Junio 2016 66
ISSN 1317-987X
 
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Artículos
 



Bioquímica
Drogas antidiabéticas diferentes de la insulina. Mecanismos de acción

Otros efectos de la metformina

La neoglucogénesis es una vía metabólica endergónica que requiere de 6 moléculas de ATP para la síntesis de una molécula de glucosa (47), en vista de que la metformina reduce la producción de ATP parece lógico que la producción hepática de glucosa se reduzca. Foretz, et al. (41) demostraron un paralelismo entre la concentración hepática de ATP y la producción de glucosa por hepatocitos aislados de ratones tratados con metformina. Es también interesante mencionar que la disminución de la carga energética celular se refleja en un aumento del AMP, el cual actuando sinérgicamente con la fructosa 2-6 bisfosfato inhiben la enzima fructosa 1-6 bisfosfato fosfatasa la cual es clave en la neoglucogénesis (48).

Estudios recientes han demostrado una falta de correlación entre la expresión de los genes neoglucogénicos y la producción hepática de glucosa tanto en ratones (49) como en pacientes con DT2 (50). Teniendo en cuenta estos hallazgos es razonable pensar que una reducción en la expresión de los genes neoglucogénicos por la metformina no es el factor determinante en la disminución en la producción hepática de glucosa, la cual si depende de la carga energética de la célula. (Ver Figura 2, para un esquema de la neoglucogénesis)

Figura 2. La neoglucogénesis, a partir de piruvato. Es un proceso fuertemente endergónico y donde participan como enzimas reguladoras: la piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa 1,6 bisfosfato fosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa.

Los resultados de una serie de experimentos tanto in vitro como in vivo utilizando hepatocitos de ratón han demostrado que la metformina inhibe la señalización del glucagón, con lo cual se reduce la actividad de la adenilatociclasa con la consecuente reducción en la síntesis de cAMP e inhibición de la PKA, estos efectos se traducen en la no fosforilación de enzimas claves para la neoglucogénesis y su control como la fosfofructo quinasa 2 (PFK-2 por sus siglas en inglés). Sin embargo el incremento de los niveles de AMP, producido por la presencia de la metformina, pudieran ser responsables de la inhibición de la adenilatociclasa al unir ésta enzima AMP en un “sitio inhibitorio P” (51). Si la acción de la metformina es mediada por una inhibición de la señalización del glucagón se esperaría que la droga produjera hipoglicemia como se observa en los ratones “knock-out” para el receptor del glucagón (52); es conocido que una de las ventajas del uso de la metformina es que raramente produce hipoglicemia. De lo anterior se puede concluir que en humanos si la metformina afecta la señalización del glucagón, ésta es incompleta o existen mecanismos compensatorios no conocidos en el presente (53).

Se ha encontrado un efecto de la metformina que es independiente de la inhibición del complejo I de la cadena respiratoria y del efecto del AMP sobre la AMPK y es que la droga inhibe de manera directa la enzima mitocondrial glicerol fosfato deshidrogenasa, la cual participa en la lanzadera del glicerol fosfato. La inhibición de dicha enzima impide el uso del glicerol como substrato neoglucogénico además de incrementar el potencial redox citsólico inhibiendo la conversión de lactato en piruvato y el uso del primero en la neoglucogénesis (54). La inhibición de la glicerol-fosfato deshidrogenasa condiciona incremento del lactato lo cual es responsable de la acumulación sanguínea de este metabolito con la consecuente acidosis (Para un esquema de la lanzadera del glicerol 3 fosfato ver Figura 3).

Figura 3. Lanzadera del glicerol 3 fosfato.

Aun cuando la mejoría en el metabolismo de los lípidos y carbohidratos son en buena mediad responsables de los efectos beneficiosos del uso de la metformina en las enfermedades cardiovasculares, también se han descrito efectos directos sobre el endotelio y los cardiocitos que contribuyen a disminuir el efecto deletéreo de dichas enfermedades; estos aspectos han sido revisados recientemente (55) y están fuera del alcance de este trabajo.

Un gran interés se ha despertado en los posibles efectos anti-cancerosos de la metformina luego de trabajos epidemiológicos que muestran una reducción de la incidencia de dicha enfermedad en pacientes con DT2 y que son tratados con dicha droga (56) y ha sido revisado por otros (55).



Drogas antidiabéticas diferentes de la insulina. Mecanismos de acción
Introducción
Sensibilizadores
AMP Quinasa
Otros efectos de la metformina
Tiazolidinedionas o Glitazonas
Secretagogos
Incretinas y los agonistas del receptor de Incretinas
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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