El modelo más
aceptado de activación de los PPARs consiste en su unión con el receptor
nuclear del ácido retinoico (RXR por sus siglas en inglés), el dímero
resultante se une a la secuencia del ADN AGGTCA-X –AGGTCA en la región
promotora de los genes, la cual no puede ser transcrita por la presencia de una
variedad de correpresores, estos últimos se disocian y por el contrario se unen
al complejo los coactivadores condicionando la modificación de las histonas por
acetilación, activándose los genes (64). Los PPARs pueden unirse al RXR u otros receptores nucleares como la
proteína de golpe calórico o el receptor de las hormonas tiroideas, estando
solubles en el citosol o en el núcleo esperando unirse a un ligando apropiado
para ejercer su papel fisiológico.
El dominio E/F, el que une los ligandos, es un espacio muy grande (1300 Å)
con una secuencia de aminoácidos que varía de una isoforma a la otra lo cual
condiciona que puedan unirse a una amplia gama de moléculas naturales o
sintéticas, entre las primeras se encuentran ácidos grasos ω-3; ω -6 y algunos derivados de su oxidación incluyendo
prostaglandinas y leucotrienos (65). Entre los compuestos
sintéticos que se unen a los PPARs se encuentran: fibratos, clofibratos y las
tiazolidinedionas (TZDs).
PPAR ϒ y DT2
El PPAR ϒ se expresa en mayor cantidad en los tejidos adiposo, inmunológico/inflamatorio,
mucosa de colon y ciego y en la placenta y muy poco en el músculo esquelético y
el hígado; de el de describen 3 isoformas que derivan del mismo gen pero que
resultan de inicio en tres promotores diferentes.
Las tiazolidinedionas (TZDs) o glitazonas (roziglitazona, troglitazona
y pioglitazona) son compuestos sintéticos, conocidos antidiabéticos que son
agonistas que activan el PPAR ϒ y entre cuyas propiedades están mejoría de la
resistencia a la insulina y disminución de la glicemia en pacientes con DT2;
aun a bajas concentraciones muestran sus efectos beneficiosos sobre los tejidos
adiposo, muscular y hepático (66). La activación de los PPAR ϒ por TZDs incrementa la sensibilidad de
los adipocitos a la insulina probablemente por un efecto directo sobre los
genes que codifican alguno de los componentes de la señalización de la hormona (67),
incrementándose la deposición de lípidos y disminuyendo la liberación de ácidos
grasos. Los efectos beneficiosos de la administración de TZDs son atribuidos a
un efecto primario sobre el metabolismo del tejido adiposo lo cual se refleja
en los tejidos muscular y hepático. Por efectos de las TZDs se produce una
remodelación del tejido adiposo, hay diferenciación de los adipocitos del
tejido celular subcutáneo, con lo cual se producen adipocitos pequeños
sensibles a la insulina al mismo tiempo que se condiciona apoptosis de los
adipocitos viscerales, más grandes, viejos e insensibles a la insulina (68).
Además se ha descrito un incremento de la degradación de los triacilgliceridos
circulantes y su deposición en el tejido adiposo.
Un aspecto interesante de mencionar es que estas drogas por un efecto
directo, aun no conocido disminuyen la lipotoxicidad sobre las células β de los
islotes pancreáticos (69).
La activación de los PPAR ϒ por TZDs condiciona la expresión de la proteína asociada c-Cbl cuya
concentración se correlaciona bien con la sensibilidad del tejido a la insulina
(70). Además la activación de PPRA ϒ incrementa la cantidad de
adiponectina, una hormona producida por el tejido adiposo, la cual se encuentra
baja en los pacientes con DT2. Entre las funciones de la adiponectina se
encuentran: aumentar la oxidación de los ácidos grasos en hígado y musculo
esquelético, incrementar la sensibilidad a la insulina de hígado y musculo
esquelético y una disminución de la producción hepática de glucosa, resultando
en una disminución de los niveles circulantes de ácidos grasos libres, triacilgliceridos
y glucosa (71).
Es bien conocido el
efecto anabolizante de la insulina, incrementa la síntesis de lípidos,
carbohidratos y proteínas y disminuye su degradación, el efecto primario es el
incremento de la entrada de glucosa a las células musculares y adiposas mediado
por el incremento del número de transportadores GLUT 4 en la membrana
plasmática más que a cambios en las características cinéticas del mismo (72).
La estimulación de
los PPAR ϒ por TZDs reduce la
hemoglobina glucada (Hb-A1c), la glicemia en ayunas y postprandial y la
insulinemia en pacientes con DT2 como consecuencia de una mayor sensibilidad a
la insulina. Aún más las TZDs incrementan la utilización del glicerol en la
síntesis de triacilgliceridos con lo cual se disminuye la cantidad de ácidos
grasos libres que son pasados a la circulación desde los adipocitos; disminuyendo la lipotoxicidad de hígado,
músculo esquelético y páncreas, logrando una reducción en la producción
hepática de glucosa y un incremento en la utilización de glucosa por músculo y tejido adiposo todo lo cual contribuye
al efecto hipoglicemiante de las TZDs (73).
La activación de los PPAR
ϒ por TZDs reduce el estado crónico inflamatorio del tejido adiposo presente en
los pacientes con DT2 producido por el incremento de las citoquinas: tales como
la resistina, el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 6, las cuales
aumentan la resistencia a la insulina.
Liang, et al. (74)
han encontrado que flavonoides como el kanferol, entre otros, pueden estimular los
PPAR ϒ pudiendo ser útiles en el
tratamiento de la diabetes y el síndrome metabólico.
La activación de los PPAR ϒ por las TZDs produce
efectos beneficiosos en la arterioesclerosis y en la inflamación (73)
pero dichos aspectos están fuera del alcance de este trabajo.
La
activación de las otras dos isoformas PPAR α y β/δ es beneficioso en la diabetes
y el síndrome metabólico (73) pero no son capaces de unirse a las
TZDs motivo por el cual no se discutirá sobre ellos en este trabajo.
