Figura 5. Mecanismo de la secreción de insulina por las
células β pancreáticas dependiente de los canales K+ATP. Para detalles ver el texto.
La secreción de insulina está orquestada por varios factores,
evidentemente el Ca++ es uno de ellos, además existen efectores
proteicos de la exocitosis asociados a las vesículas (un
factor soluble sensible a N-etilmaleimida que se une a un receptor proteico), que contienen insulina, y a la membrana
plasmática lo cual facilita la fusión entre ambas (82).
La secreción de insulina transcurre en dos
fases, la primera consiste de un pico inicial que ocurre entre 3 y 10 minutos de
la ingesta de alimentos y una segunda fase de desarrollo más lento; la primera
fase está disminuida en los pre-diabéticos y está casi totalmente ausente en lo
DT2 con una disminución variable de la segunda fase (83). Existen
entre 10.000 y 12.000 gránulos de
insulina en la célula β de los cuales unos 500
están adosados a la membrana plasmática y de estos unos 100 muy próximos a los
canales de Ca++ y que son los que contribuyen a la primera fase; una
vez que estos han liberado la insulina, son reemplazados por el reclutamiento
de otros gránulos produciéndose la segunda fase más sostenida (84).
Mecanismo de acción de las
sulfonilureas.
Las sulfonilureas se unen los canales K+ATP que están en la membrana
plasmática de las células β
pancreáticas. Los canales K+ATP son un complejo constituido
por 4 subunidades del receptor sensibles a las sulfonilureas 1 (SUR 1, por sus siglas en inglés), las
cuales son las subunidades regulatorias y que se encuentran rodeando a 4
subunidades del canal iónico de potasio (Kir6.2) los cuales forman el canal
propiamente dicho. Cuando las sulfonilureas se unen a SUR 1 condicionan el
cierre de Kir6.2 con lo cual la concentración de K+ intracelular se
incrementa, despolarizándose la membrana plasmática con la consecuente apertura
de los canales de Ca++ sensibles al voltaje, se incrementa la
concentración intracelular de Ca++ y la liberación de insulina como
se describió antes (85). Es muy importante destacar que en la
presencia de sulfonilureas la liberación de insulina es independiente de la
cantidad de glucosa circulante, por lo cual puede ocurrir hipoglicemia (86).
Las sulfonilureas han evolucionado en el
tiempo, la primera generación incluyen drogas como la tolbutamida y la
clorpropamida y en la segunda generación se encuentran el gliburide o
glibenclamide. Todas las sulfonioureas comparten el mismo mecanismo de acción
siendo las de la segunda generación más potentes.
A. Meglitinides.
Los análogos de las meglitinides o glinides son secretagogos de
insulina que atacan uno de los defectos principales de la DT2, como lo es la pérdida
progresiva de la secreción temprana de insulina (87). Ellas actúan
cerrando los canales de K+ATP de las células β, en
una manera dependiente de glucosa (88) lo cual las diferencia de las
sulgonilureas que tienen similar mecanismo de acción pero independiente de la
glucosa; los eventos que continúan son iguales a lo ya referido (ver antes). Otra
diferencia con las sulfonilureas es que a pesar de unirse a la misma subunidad
SUR1 del canal de K+ATP lo hace en un sitio diferente y
lo que es más importante es que presentan un menor riesgo de hipoglicemia por
afectar fundamentalmente la fase inicial de la secreción de insulina y lo hacen
de una manera dependiente de la glicemia (89).
INHIBIDORES DE LA α
GLUCOSIDASA.
Son fármacos que inhiben la digestión de carbohidratos y en
consecuencia retardan la absorción de los mismos presentes en la dieta por lo
cual no afectan directamente los aspectos fisiopatológicos de la diabetes pero retardan
y disminuyen la elevación postprandial de la glicemia (90).
Digestión y absorción de
carbohidratos.
A continuación haremos un resumen de la digestión y absorción
intestinal de carbohidratos. La digestión de los polisacáridos se realiza por
la participación de las α amilasas tanto salivar como pancreática, produciendo
dextrinas y algunos disacáridos,
posteriormente es continuada por la acción de la α glicosidasa y las
disacaridasas (maltasa, sacarasa, lactasa e isomaltasa) que se encuentran en la
membrana apical del enterocito, por la
acción conjunta de estas enzimas se obtienen los monosacáridos: glucosa,
fructosa, manosa y galactosa. La absorción intestinal de la glucosa es un
proceso transcelular que ocurre en dos etapas, la primera es mediada por los
transportadores de glucosa dependientes del gradiente de Na+ (SGLT
por las siglas en inglés) de los cuales existen 3 isoformas SGLT 1; 2 y 3. En
el intestino delgado predomina el SGLT 1 y se encuentra en la membrana apical
del enterocito, transporta dos iones sodio a favor de su gradiente y una
molécula de glucosa, a favor o en contra de su gradiente (transporte activo
secundario), desde la luz del intestino al interior del enterocito. La segunda
etapa es mediada por el transportador de glucosa independiente de Na+
(GLUT 2) el cual se encuentra en la membrana basolateral del enterocito y
realiza difusión facilitada de la glucosa (a favor de su gradiente), pasando la
misma del enterocito al espacio intersticial circundante. La concentración intracelular
de Na+ se mantiene baja gracias a la participación de la bomba Na+/K+
ATPasa la cual exporta tres iones sodio
e importa dos iones potasio por ATP hidrolizado (Ver figura 6) (91).
La Acarbosa (92) y el Miglitol son inhibidores de la α
glucosidasa, enzima que hidroliza polisacáridos y que se encuentra en el borde
en cepillo de los enterocitos de la primera parte del intestino delgado. El uso
de estas drogas generalmente se acompaña de flatulencia y diarrea.
Figura
6 Absorción intestinal de glucosa. Para detalles
ver el texto.
