Las incretinas son hormonas producidas en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos, y que han sido reconocidas como estimuladoras fisiológicas de la secreción de insulina ⁽⁹³⁾. El polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP por sus siglas en inglés) es secretado por las células K ubicadas en la parte proximal del intestino delgado y el péptido 1similar al glucagón (GLP 1 por sus siglas en inglés) es producido por las células L ubicadas en la porción distal del intestino delgado y el colon ⁽⁹⁴⁾.

Secreción de insulina independiente de los canales de K⁺_ATP.

Tanto GIP como GLP 1 se unen, en las células β pancreáticas, a un receptor de membrana constituido por 3 subunidades, el cual por medio de una proteína G estimula la adenilatociclasa, ésta enzima a su vez incrementa la concentración intracelular de cAMP y éste estimula la actividad de la proteinquinasa A, el mecanismo por el cual esta cascada de reacciones estimulan la secreción de insulina no está claro pero es independiente del cierre de los canales de K⁺_ATP y la subsecuente despolarización de las células β y el incremento de Ca⁺⁺ intracelular, pero si está estrechamente relacionado con la concentración sanguínea de glucosa (Ver Figura 7) ⁽⁹⁵⁾.

Figura 7. Secreción de insulina por las células β mediada por incretinas e independiente de los canales K⁺_ATP.

Las formas nativas de las incretinas: GLP 1 y GIP son inactivadas rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4, por sus siglas en inglés), en consecuencia se ha intentado desde el punto de vista farmacológico enfrentar esta situación utilizando análogos de las incretinas que sean resistentes a la hidrólisis por la DPP 4 o utilizando inhibidores de la DPP 4. En la actualidad existen varios agonistas del receptor de GLP 1 (GLP 1R, por sus siglas en inglés), entre los que se encuentran: exenatide, liraglutide y lixisenatide y un número importante de inhibidores de la DPP 4 tales como: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, entre otros, los cuales se usan en el tratamiento de la DT2.

El efecto beneficioso producido por el GLP 1 no solo es debido a la potenciación de la secreción de insulina, sino que también inhibe la secreción de glucagón por las células α pancreáticas, así el efecto de la disminución de la cantidad de glucagón por los agonistas de GLP 1R y de los inhibidores de DPP 4 contribuyen a un mejor control de la glicemia ⁽⁹⁶⁾. Los agonistas de GLP1 R tienen como efecto beneficioso adicional la pérdida de peso por reducción del apetito como consecuencia de un vaciado gástrico lento y una más lenta absorción intestinal de nutrientes; por otro lado los inhibidores de DPP 4 no muestran efecto sobre el vaciamiento gástrico ni sobre el peso. En este punto vale la pena mencionar que los tratamientos con TZDs, sulfonilureas e insulina cursan generalmente con incremento del peso corporal. El uso de los agonistas del GLP 1 R y de los inhibidores de DPP 4 producen un efecto protector sobre el corazón y una disminución de la arteriosclerosis ⁽⁹⁷⁾.

La estimulación de la secreción de insulina promovida por las incretinas y por los análogos del GLP 1R depende de los niveles de glicemia lo cual condiciona que estos fármacos no produzcan hipoglicemia como si lo hacen las sulfonilureas, además es importante destacar que las sulfonilureas condicionan stress sobre las células β pancreáticas promoviendo su apoptosis ⁽⁹⁸⁾, por otro lado la administración de incretinas activan señalizaciones que favorecen la protección de las células β ⁽⁹⁹⁾. Estudios en roedores apuntan a que la estimulación de la señalización de los agonistas GLP1R detiene la progresión de la disminución de las células β en la diabetes y por el contrario incrementa el número de las mismas ⁽¹⁰⁰⁾. Sin embargo en humanos, aun cuando no existe una metodología exacta para estimar la masa de células β existentes, los resultados no son tan alentadores como en roedores ⁽¹⁰¹⁾. Algunos investigadores han sugerido que el efecto proliferador de las terapias basadas en GLP 1 sobre las células del páncreas exocrino puede causar la aparición de pancreatitis ⁽¹⁰²⁾. Las incretinas y los análogos de GLP1R deben ser administrados por inyección subcutánea.