La dipeptidil
peptidasa 4 (DPP 4 código de enzima E.C. 3.4.14.5) es una peptidasa unida a
membrana de 110 kDa, se encuentra en la superficie apical de la células
epiteliales y acinares, en las células endoteliales, en los fibroblastos y
linfocitos (103), así como una forma soluble en el plasma (104). DPP 4 se encuentra prácticamente en todos
los órganos incluyendo hígado, intestino delgado, páncreas, sistema nervioso
central, etc. (103). Esta
amplia distribución tisular indica una actividad biológica pleiotrópica.
La DPP 4 es una enzima que hidroliza péptidos que contienen Pro o Ala en
su extremo N terminal incluyendo las incretinas, la hormona que suprime el
apetito y las quimioquinas, entre los blancos más representativos se encuentran
el GLP 1. La gama tan variada de substratos que tiene la DPP 4 hace que tenga
una amplia actividad biológica incluyendo efectos sobre: el metabolismo de
carbohidratos, la movilidad intestinal, la regulación del apetito, la
inflamación, el sistema inmune y la regulación del dolor (105).
Los inhibidores de la DDP 4 son de bajo peso molecular, inhiben la enzima
de manera competitiva y se ingieren por vía oral. El efecto de los inhibidores
de la DPP 4 sobre el control de la glicemia fue discutido en la sección
anterior (incretinas y análogos del receptor de incretinas).
AMILINA
La amilina es una hormona polipeptídica pancreática de 37 residuos de aminoácidos,
presenta una amida en C terminal y un enlace disulfuro cerca del N terminal
(Cys 2- Cys 7), también es conocida como
el polipéptido amiloide de los islotes (IAPP por sus siglas en inglés). Es
sintetizado en las células β de los islotes pancreáticos como una prohormona
de 89 restos de aminoácidos, de los cuales 22 forman el péptido líder que es hidrolizado
en el retículo endoplasmático. La prohormona de 67 restos de aminoácidos
termina de madurar en el Golgi y se almacena en los mismos gránulos secretores
que la insulina, en consecuencia es liberada por los mismos estímulos que la
insulina (106).
Los efectos fisiológicos de la amilina son mediados por un receptor de
la misma familia que la calcitonina. Contribuye al mantenimiento de la
homeostasis de la glucosa, retarda el vaciamiento gástrico, aumenta la
sensación de saciedad por efecto sobre sistema nervioso central e impide la
liberación de glucagón (106).
Por mecanismos no bien conocidos la amilina tiende a acumularse en los
islotes pancreáticos en los pacientes con DT2, produciendo la sustancia
amiloide la cual produce toxicidad sobre las células β con lo cual se empeora
la condición del paciente (106).
En la actualidad el análogo de la amilina, Pramlintide, se usa
conjuntamente con la administración de insulina en aquellos pacientes de
difícil control de la glicemia con insulina sola.
Glucosúricos
Se entiende por glucosúricos aquellos compuestos que incrementan la
eliminación urinaria de glucosa. Antes de considerar el mecanismo de acción de
estos compuestos haremos algunas consideraciones sobre la participación renal
en la homeostasis de la glucosa.
Participación
renal en homeostasis de la glucosa.
Los riñones participan en el control de la glicemia por 3 mecanismos: en
condiciones de ayuno la porción cortical del riñón realiza neoglucogénesis con
lo cual aporta glucosa a la sangre, las células renales toman glucosa de la
sangre en diversas condiciones de glicemia y la reabsorción tubular de glucosa
permite que la glucosa que filtra regrese a la sangre. En el ultra filtrado glomerular la
concentración de glucosa es igual a la de la sangre y el proceso de reabsorción
condiciona que virtualmente no se elimine glucosa por orina; en la medida que
la glicemia se incrementa aumenta la oferta tubular de glucosa y se alcanzara
un punto en el que comienza a aparecer glucosa en le orina, esto es conocido
como la transferencia máxima de glucosa (Tm de glucosa) la cual está entre 180
y 200 mg/dL de sangre. El mecanismo de reabsorción tubular de glucosa es muy
similar a la absorción intestinal de glucosa (Figura 6) con algunas
características diferenciales. En la porción inicial del túbulo contorneado
proximal, en la membrana apical, se encuentra el SGLT2 el cual es de baja afinidad y alta capacidad,
transporta un Na+ por molécula de glucosa y es responsable de la
reabsorción de aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada, el 10% restante
es reabsorbido en la porción distal del segmento recto por la participación del
SGLT1 el cual es de relativa alta afinidad y baja capacidad (107).
Los otros aspectos del proceso son iguales a lo descrito antes (Figura 6).
En los pacientes con
DT2, en los periodos post absortivo y post prandiales, no solo se incrementa la
neglucogénesis hepática sino que también se incrementa la renal aumentándose el
aporte de glucosa a la sangre; también se incrementa la toma de glucosa por el riñón
(108).
El primer glucosúrico
utilizado fue la florizina, la cual es una chalcona que se encuentra en varios
vegetales como en las semillas de las manzanas (Malus domestica). Es un inhibidor competitivo de los SGLT 1 y 2 con
mayor afinidad por el segundo por lo cual produce glucosuria e inhibición de la
absorción intestinal de glucosa, aun cuando en un menor grado. A nivel
intestinal es hidrolizada perdiendo el resto de glucosa y transformándose en
floretina la cual inhibe al GLUT 1 inhibiendo la entrada de glucosa en varios
tejidos entre los cuales destaca el sistema nervioso central (108).
Los glucosúricos
desarrollados más recientemente son derivados de la floricina con enlaces
glicosídicos más resistentes a la hidrolisis aumentando su biodisponibilidad
oral e incrementando la mayor selectividad por inhibir el SGLT2 sobre el SGLT1.
La diuresis osmótica que producen puede causar una discreta hipovolemia e
hipotensión arterial lo cual pudiera ser beneficioso en un importante número de
pacientes con DT2 que con frecuencia son hipertensos. Como efectos adversos se
ha encontrado un aumento de la eliminación urinaria de calcio y fosfato con la
consecuente alteración del metabolismo óseo y la presencia de glucosa en la
orina favorece la aparición de infecciones urinarias por bacterias y/o hongos.
La empaglifozina es
el glucosúrico con la mayor selectividad por SGLT2 sobe el SGLT1 seguido por
tofoglifozina, dapaglifozina, ipraglifozina y canaglifozina (109);
mientras mayor sea la selectividad por el SGLT2 menor probabilidad de
complicaciones como la diarrea y las flatulencias producidas por la mala
absorción intestinal de glucosa y galactosa.
Secuestradores de los ácidos biliares
Los secuestradores de
los ácidos biliares fueron inicialmente desarrollados para el tratamiento de
las hiperlipidemias, sin embargo se demostró que son capaces de reducir la
hiperglicemia de los pacientes con DT2 (110). El mecanismo por el
cual estas drogas actúan es desconocido, sin embargo se postula que reducen la
producción de glucosa por el hígado e incrementan la liberación de incretinas (110). El Colerevelan es el único
medicamente de este tipo que está en el mercado y que se utiliza en la DT2.
Bromocriptina
La bromocriptina es
un análogo de la dopamina que se une al receptor de esa amina en el sistema
nervioso central. Se desconoce su mecanismo de acción, sin embargo se ha
sugerido que por efecto sobre el hipotálamo altera el ritmo circadiano
condicionando un estado más sensible a la insulina con lo cual se mejora la
tolerancia a la glucosa (111).
Agradecimientos: Deseo manifestar mi agradecimiento a la Dra. Keibel Díaz G. por sus
sugerencias y por la corrección del manuscrito.
