Existen 3 tipos
de enfermedad priónica humana según la vía por la cual se adquieren los
priones: idiopática, hereditaria y adquirida(4,5,7-9,11,12,15,54). Todas estas variantes
son potencialmente infecciosas y han sido transmitidas experimentalmente en
diferentes especies animales (2,3,5,55).
El tipo idiopático
es la ECJ esporádica, que representa el 85-90% de todos los casos de enfermedad
priónica humana y agrupa a todos aquellos pacientes en los cuales no existe una
causa genética o iatrogénica de la enfermedad (5,6,8,9,11,12,15,54).
Afecta a ambos sexos por igual y se presenta generalmente alrededor de los 60
años de edad (rango de 16 a 82 años) (6,8,9,25,27). Con una
evolución clínica aguda o subaguda, la enfermedad se caracteriza por un
deterioro mental rápidamente progresivo asociado a signos piramidales y
extrapiramidales, movimientos involuntarios (especialmente mioclonos),
trastornos visuales y un EEG periódico (6,8,9,12,15,27-29). La
evolución clínica es invariablemente fatal y la mayoría de los pacientes mueren
durante el primer año de iniciados los síntomas, usualmente con demencia
profunda (mutismo acinético), emaciación e infección respiratoria terminal (6,8,9,15,27,28).
Las enfermedades
priónicas hereditarias (también llamadas genéticas o familiares) comprenden la ECJ
familiar, la EGSS y el IFF, que en conjunto representan el 5-15% de los casos
de enfermedad priónica humana y son producidas por mutaciones germinales en el PRNP
con un patrón de herencia autosómico dominante (2,5-9,11,12,15,19,54).
Se han descrito también casos esporádicos de EGSS e IFF (7,8,54). La
ECJ familiar suele presentarse una década más temprano que la ECJ esporádica
(alrededor de los 50 años de edad) y la evolución clínica resulta ser de mayor
duración (3,6,25). Las diferentes mutaciones en el PRNP están asociadas
con fenotipos de enfermedad más o menos distintivos, dados por el predominio de
un síndrome mental, cerebeloso o pseudobulbar y la ausencia de uno o más de los
estigmas que caracterizan a la ECJ esporádica, tales como mioclonos, EEG
periódico y cambio espongiforme (3). También en casos de ECJ
familiar, los individuos afectados dentro de una misma familia pueden presentar
un rango muy variable de manifestaciones clínicas y patológicas (8,15,56). En la EGSS el cuadro clínico es dominado por
una ataxia cerebelosa progresiva de 6 a 10 años de evolución, con demencia
tardía y formación excesiva de placas amiloides multicéntricas de PrP,
especialmente en la corteza cerebelosa (5,6,8,9,15,57). El IFF se
caracteriza por insomnio progresivo, demencia, signos motores e insuficiencia
autonómica y endocrina, con muerte al término de 1 a 3 años y hallazgos
neuropatológicos prácticamente confinados al tálamo (sin formación de placas
amiloides) (1,5,6,8,11,15,56).
Las enfermedades
priónicas adquiridas representan apenas el 5% de los casos de enfermedad
priónica humana e incluyen el Kuru, la ECJ iatrogénica y la nueva variante de
la ECJ (nvECJ) (4,7,8,11,12,15,54). El Kuru afectó a la tribu Fore de
Nueva Guinea y prácticamente desapareció con el cese de sus rituales
canibalistas (5,6,8,9,12,15). Estos enfermos presentaban ataxia
cerebelosa y labilidad emocional alrededor de los 24 años de edad (rango de 10
a 45 años), tenían poca evidencia de demencia y su neuropatología guardaba gran
similitud con la ECJ esporádica, excepto que el 70% de los casos mostraban
placas amiloides de PrP localizadas predominantemente en el cerebelo (1,5,6,8-10,15,58,59).
La ECJ iatrogénica se ha producido en diferentes regiones del mundo
(principalmente Estados Unidos, Francia, Japón y Reino Unido) a través de la transmisión
horizontal de priones por vía central (injertos de duramadre, transplantes de
córnea, neurocirugía y electroencefalografía estereotáxica con el uso de
tejidos, instrumentos o aparatos contaminados) o periférica (inoculación de
hormona de crecimiento y gonadotrofina coriónica cadavérica obtenida de humanos
con la enfermedad) (2,5-9,12,15,60,61). En la ECJ iatrogénica
ocasionada por vía periférica, los pacientes desarrollan ataxia cerebelosa
predominante luego de un período de incubación prolongado (aproximadamente 12
años), recordando así a los hallazgos descritos en el Kuru (5,7-9,15,61).
En contraste, la ECJ iatrogénica que se produce por vía central se parece más a
la ECJ esporádica, donde la demencia representa la manifestación clínica más
importante y el período de incubación es mucho menor (aproximadamente 2 años) (7-9,15,61).
La nvECJ es producida por los priones de la EEB, única enfermedad priónica animal
que afecta a los humanos y que se transmite por vía oral a través del consumo
de tejido vacuno infectado (2,7-9,15,20,21,23,24,60,62-69). En
comparación con la ECJ esporádica, la nvECJ afecta a pacientes más jóvenes
(promedio de edad de 29 años), con un intervalo mayor entre el inicio de los
síntomas y la muerte (7 a 38 meses) y un período de incubación calculado en
10-15 años (6-9,12,15,21,23,28,65-67,69). La presentación clínica
comprende síntomas psiquiátricos vagos (depresión, aislamiento, ansiedad,
insomnio o apatía) y trastornos sensoriales periféricos (parestesias y dolor),
en tanto que la demencia, ataxia progresiva y movimientos anormales (mioclonos
o corea) se desarrollan tardíamente con el curso de la enfermedad (6-9,15,21,65,67-69).
Aunque el EEG no es normal, ninguno de los pacientes ha presentado el patrón
periódico característico (15,21,66,67,69,70). Aparte de los
hallazgos habituales de la ECJ, el examen neuropatológico revela abundantes
placas amiloides floridas de PrP en la corteza cerebral y cerebelosa, las
cuales resultan prácticamente patognomónicas de la nvECJ (6-9,12,15,21,23,59,65,67,70,71).
En el caso
presentado en este informe, la edad del paciente, sus manifestaciones clínicas,
los resultados de los exámenes paraclínicos e imagenológicos y los hallazgos
neuropatológicos fueron compatibles con la ECJ esporádica, considerando como
pertinentes negativos importantes para el diagnóstico que no hubo contacto
previo conocido con personas o animales afectados por enfermedad priónica ni
una probable causa iatrogénica de la enfermedad o familiares con ECJ.
Un total de 18
casos de la ECJ esporádica han sido informados previamente en Venezuela y los
datos de estos pacientes se resumen en la tabla I. Con la excepción de dos
casos cuyo diagnóstico estuvo basado exclusivamente en hallazgos clínicos y
paraclínicos, la ECJ esporádica para el resto de los pacientes fue confirmada
por examen neuropatológico (biopsia cerebral en 4 casos y autopsia en 12). La inmunohistoquímica
para PrP anormal fue realizada en 5 casos. La mayoría de los pacientes (13
casos) fueron estudiados en el Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly”
de la Universidad Central de Venezuela (IAP-UCV) y los primeros 17 han sido
objeto de diferentes publicaciones (46-51). Dentro de esta
casuística, resulta importante señalar que dos pacientes extranjeros
adquirieron la ECJ aparentemente en su país de origen: un hombre de 48 años
procedente de Italia que llegó enfermo al país (50) y una mujer de
63 años natural y procedente de Chile que se encontraba de visita en Venezuela (48).
Tomando en cuenta el lugar de residencia de los pacientes, llama la atención una
vasta extensión del territorio nacional donde no se registran casos de la ECJ, ante
lo cual se plantea un probable subregistro por desconocimiento de la enfermedad
y/o falta de confirmación neuropatológica de pacientes sospechosos. Por otra
parte, la distribución por año de muerte muestra que los casos se han ido
presentando paulatinamente en el transcurso de los últimos 50 años y, si se
considera a la población del país durante este período de tiempo, se puede concluir entonces que la
frecuencia de la ECJ esporádica en Venezuela es baja al compararla con las
cifras informadas a nivel mundial (1-2 casos nuevos por millón de habitantes
por año).
Aparte de los
pacientes con la ECJ esporádica y como hallazgo de particular interés
científico, en el Estado Falcón fue identificada una familia afectada por ECJ
hereditaria. Así lo informaron Caruzo y cols. (52) durante las XLIII
Jornadas Venezolanas de Anatomía Patológica realizadas en 1.999. Se trató de dos
hermanos (mujer y hombre de 46 y 48 años de edad) que presentaron insomnio,
demencia, alucinaciones visuales, trastornos motores y signos piramidales, con
intervalos de tiempo hasta la muerte de 4,5 años y de 14 meses. En ambos casos
fue detectada la mutación T183A en el PRNP (muestras de sangre remitidas al Case
Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA). La investigación del seno
familiar permitió conocer que la madre (38 años) y otro hermano (46 años)
habían presentado iguales manifestaciones clínicas y fallecido a los 4 y 5 años
de iniciados los síntomas, respectivamente. Para el momento de la comunicación,
los autores aseguraron que otro hermano (vivo) cursaba con insomnio y conducta
atípica, motivo por el cual estaba siendo objeto de seguimiento médico
periódico.
Como acotación
final y según información recabada por los autores, no existen en Venezuela
otros tipos de enfermedad priónica humana y ninguna encefalopatía espongiforme
transmisible animal.
Tabla 1.: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Esporádica. Casuística de Venezuela 1972-2016 a
Casos b
|
Centro de referencia
(año de muerte) c
|
S/E
|
Tiempo de evolución d
|
País de nacimiento /
lugar de residencia
|
Hallazgos
clínicos y paraclínicos e
|
Método de confirmación
diagnóstica
|
1
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1972)
|
F/50
|
6
m
|
España
/
Distrito
Capital
|
Demencia, ataxia y hemiparesia derecha.
EEG lento con actividad de bajo voltaje.
|
Autopsia
|
2
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1979)
|
M/42
|
12
m
|
Venezuela
/
Distrito
Capital
|
Demencia, disartria, trastorno de
deglución, mioclonías y balismo, ataxia, hipertonía e hiperreflexia. EEG
periódico. Estudios imagenológicos normales.
|
Autopsia
IHQ
|
3
(47,48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1982)
|
M/60
|
2
m
|
Venezuela
/
Sucre
|
Demencia, ataxia, mioclonías. EEG
periódico.
|
Autopsia
|
4
(47)
|
HUC
Caracas
(1986)
|
F/61
|
2
m
|
?
/ ?
|
Demencia, dificultad para la marcha,
hemiparesia derecha, disartria e hipertonía. EEG periódico.
|
Datos
clínicos
|
5
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1986)
|
M/75
|
2
m
|
Italia
/
Distrito
Capital
|
Demencia, convulsiones tónico-clónicas
focalizadas, rigidez de cuello, inestabilidad para la marcha e hiporreflexia.
EEG no realizado. Estudios imagenológicos normales.
|
Autopsia
|
6
(48)
|
HDL
Caracas
IAP-UCV
(1989)
|
F/64
|
5
m
|
Chile
/?
|
Demencia, disartria, trastornos de
deglución, mioclonías y temblor, ataxia, parálisis facial central,
cuadriparesia, rigidez en flexión de los 4 miembros e hiperreflexia. EEG
periódico. Estudios imagenológicos normales.
|
Biopsia
cerebral
|
7
(48)
|
HDL
Caracas
IAP-UCV
(1990)
|
F/42
|
9
m
|
Venezuela
/
Distrito
Capital
|
Demencia, convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, disminución de agudeza visual, disestesia, mioclonías,
cuadriparesia e hiporreflexia. EEG periódico. Estudios imagenológicos
normales.
|
Biopsia
cerebral
|
8
(48)
|
CMC
Caracas
IAP-UCV
(1991)
|
F/64
|
1
m
|
?
/ Distrito Capital
|
Demencia, disartria, mioclonías,
coreoatetosis e hiperreflexia con Babinsky positivo. EEG no realizado.
Estudios imagenológicos: atrofia cortical cerebral.
|
Biopsia
cerebral
|
9
(46)
|
HGS
Maracaibo
(1991)
|
M/32
|
13
m
|
?
/ Zulia
|
Demencia, ataxia, mioclonos, signos
piramidales, disfagia, afasia, incontinencia urinaria, espasticidad. Estudios
imagenológicos: atrofia cortical y aumento del tamaño de ventrículos
laterales y tercero.
|
Autopsia
|
10
(50)
|
HGS
Maracaibo
(1994)
|
F/48
|
3
m
|
Italia
/ Zulia
|
Paciente inicia enfermedad en
su país de origen. Demencia, trastornos del lenguaje, dificultad para la
marcha, movimientos involuntarios. Estudios imagenológicos: discreta
dilatación de ventrículos laterales y tercero.
|
Autopsia
|
11
(50)
|
HGS
Maracaibo
(1994)
|
M/60
|
2
m
|
Italia
/ Zulia
|
Demencia, hipertonía y convulsiones
tónico-clónicas generalizadas.
|
Autopsia
|
12
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1995)
|
F/72
|
3
m
|
Venezuela
/
Distrito
Capital
|
Demencia, disartria, trastornos de
deglución, parestesias, mioclonías, apraxia. EEG no realizado. Estudios
imagenológicos normales.
|
Autopsia
IHQ
|
13
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1998)
|
M/69
|
1
m
|
Venezuela
/
Aragua
|
Demencia, disartria, convulsiones
tónico-clónicas, ataxia, dismetría, hemiparesia izquierda. EEG periódico.
Estudios imagenológicos: atrofia cortical cerebral.
|
Autopsia
IHQ
|
14
(48)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(1999)
|
F/63
|
3
m
|
Chile
/ Chile
|
Paciente de visita en Venezuela. Demencia,
convulsiones tónico-clónicas, amaurosis, mioclonías, cuadriparesia, rigidez
de descorticación, Babinsky y Hoffman positivos. EEG periódico. Estudios
imagenológicos normales.
|
Autopsia
|
15
(49)
|
HU
Puerto Ordaz
IAP-UCV
(2000)
|
F/48
|
3
m
|
Venezuela
/
Anzoátegui
|
Demencia, mioclonías, hipertonía,
inestabilidad para la marcha. EEG con actividad de bajo voltaje. Estudios
imagenológicos normales.
|
Autopsia
IHQ
g
|
16
(49)
|
HUC
Caracas
IAP-UCV
(2000)
|
F/71
|
24
m
|
Venezuela
/
Distrito
Capital
|
Demencia, tremor, ataxia, dismetría.
EEG periódico.
|
Autopsia
IHQ
|
17
(51)
|
CMC
Caracas
(2004)
|
M/67
|
7
m
|
?
/ ?
|
Demencia, ataxia y mioclonías. Proteína 14-3-3 en LCR. RMN por difusión pesada: hiperintensidad
en corteza cerebral y núcleos basales.
|
Datos
clínicos
|
18
|
CBR
Caracas
IAP-UCV
(2005)
|
M/64
|
?
|
?
/ ?
|
Biopsia cerebral remitida sin
información clínica.
|
Biopsia
cerebral
|
19
|
HLGL
Barquisimeto
(2016)
|
M/78
|
4
m
|
Portugal
/ Lara
|
Demencia, amaurosis, dificultad
para la marcha, inestabilidad postural, paraparesia, mioclonías, afasia mixta,
disfagia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. EEG periódico. Estudios
imagenológicos: atrofia cortical cerebral. RT-QuIC positivo en LCR f.
|
Autopsia
|
a El diagnóstico de ECJ esporádica se estableció por la combinación de hallazgos clínicos, paraclínicos y de biopsia/autopsia cerebral, tomando en cuenta que ninguno de los pacientes tuvo contacto previo conocido con personas o animales afectados por enfermedades priónicas ni una probable causa iatrogénica de su enfermedad o familiares con ECJ.
b El número entre paréntesis indica la referencia bibliográfica a través de la cual se informa del caso. Los datos clínicos del caso 18 (así como también para los casos 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14, 15 y 16) fueron recabados directamente desde los archivos de biopsias y autopsias de la Sección de Neuropatología del IAP-UCV.
c El año de la referencia bibliográfica fue considerado como el año de muerte para los casos 4, 9, 10, 11 y 17. Con la excepción del caso 19 (objeto del presente informe), el año de muerte para el resto de los casos fue obtenido desde los archivos de biopsias y autopsias de la Sección de Neuropatología del IAP-UCV.
d Tiempo de evolución (en meses) desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte.
e Los estudios imagenológicos que se indican son cerebrales y comprendieron resonancia magnética nuclear y/o tomografía axial computarizada.
f Prueba molecular para la detección de proteína priónica anormal en LCR, realizada en Case Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA.
g Estudio inmunohistoquímico para la detección de proteína priónica anormal en tejido cerebral con el anticuerpo 3F4, realizada en Case Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA. En los casos 2, 12, 13 y 16 también se realizó estudio inmunohistoquímico con el mismo anticuerpo en la Sección de Inmunohistoquímica y Microscopía Electrónica del IAP-UCV de Caracas, Venezuela. Abreviaturas. IAP-UCV: Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly” de la Universidad Central de Venezuela. HUC: Hospital Universitario de Caracas. HDL: Hospital “Dr. Domingo Luciani” de Caracas. CMC: Centro Médico de Caracas. HGS: Hospital General del Sur de Maracaibo. HU: Hospital Uyapar de Puerto Ordaz. CBR: Clínica Briceño Rossi de Caracas. HLGL: Hospital General Universitario “Dr. Luis Gómez López” de Barquisimeto. S/E: sexo/edad. M: masculino. F: femenina. m: mes o meses. EEG: electroencefalograma. LCR: líquido cefalorraquídeo. RMN: resonancia magnética nuclear. RT-QuIC: real-time quaking-induced conversión (prueba molecular para la detección de priones). IHQ: estudio inmunohistoquímico con el anticuerpo 3F4 para detección de priones en tejido cerebral.
Agradecimientos: Al Sr. Victor Lucena, técnico de autopsia del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario “Dr. Luis Gómez López” y a la Srta. Cristina Becerra, histotecnólogo del Servicio de Anatomía Patológica “Dr. Hans Doehnert” del Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda”, por la valiosa colaboración en la realización de la autopsia y procesamiento histológico de las muestras de tejido cerebral.