Enero-Marzo 2017 69
ISSN 1317-987X
 
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Anatomía Patológica
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Esporádica en Venezuela: A propósito de un nuevo caso

Discusión

Existen 3 tipos de enfermedad priónica humana según la vía por la cual se adquieren los priones: idiopática, hereditaria y adquirida(4,5,7-9,11,12,15,54). Todas estas variantes son potencialmente infecciosas y han sido transmitidas experimentalmente en diferentes especies animales (2,3,5,55).

El tipo idiopático es la ECJ esporádica, que representa el 85-90% de todos los casos de enfermedad priónica humana y agrupa a todos aquellos pacientes en los cuales no existe una causa genética o iatrogénica de la enfermedad (5,6,8,9,11,12,15,54). Afecta a ambos sexos por igual y se presenta generalmente alrededor de los 60 años de edad (rango de 16 a 82 años) (6,8,9,25,27). Con una evolución clínica aguda o subaguda, la enfermedad se caracteriza por un deterioro mental rápidamente progresivo asociado a signos piramidales y extrapiramidales, movimientos involuntarios (especialmente mioclonos), trastornos visuales y un EEG periódico (6,8,9,12,15,27-29). La evolución clínica es invariablemente fatal y la mayoría de los pacientes mueren durante el primer año de iniciados los síntomas, usualmente con demencia profunda (mutismo acinético), emaciación e infección respiratoria terminal (6,8,9,15,27,28).

Las enfermedades priónicas hereditarias (también llamadas genéticas o familiares) comprenden la ECJ familiar, la EGSS y el IFF, que en conjunto representan el 5-15% de los casos de enfermedad priónica humana y son producidas por mutaciones germinales en el PRNP con un patrón de herencia autosómico dominante (2,5-9,11,12,15,19,54). Se han descrito también casos esporádicos de EGSS e IFF (7,8,54). La ECJ familiar suele presentarse una década más temprano que la ECJ esporádica (alrededor de los 50 años de edad) y la evolución clínica resulta ser de mayor duración (3,6,25). Las diferentes mutaciones en el PRNP están asociadas con fenotipos de enfermedad más o menos distintivos, dados por el predominio de un síndrome mental, cerebeloso o pseudobulbar y la ausencia de uno o más de los estigmas que caracterizan a la ECJ esporádica, tales como mioclonos, EEG periódico y cambio espongiforme (3). También en casos de ECJ familiar, los individuos afectados dentro de una misma familia pueden presentar un rango muy variable de manifestaciones clínicas y patológicas (8,15,56). En la EGSS el cuadro clínico es dominado por una ataxia cerebelosa progresiva de 6 a 10 años de evolución, con demencia tardía y formación excesiva de placas amiloides multicéntricas de PrP, especialmente en la corteza cerebelosa (5,6,8,9,15,57). El IFF se caracteriza por insomnio progresivo, demencia, signos motores e insuficiencia autonómica y endocrina, con muerte al término de 1 a 3 años y hallazgos neuropatológicos prácticamente confinados al tálamo (sin formación de placas amiloides) (1,5,6,8,11,15,56).

Las enfermedades priónicas adquiridas representan apenas el 5% de los casos de enfermedad priónica humana e incluyen el Kuru, la ECJ iatrogénica y la nueva variante de la ECJ (nvECJ) (4,7,8,11,12,15,54). El Kuru afectó a la tribu Fore de Nueva Guinea y prácticamente desapareció con el cese de sus rituales canibalistas (5,6,8,9,12,15). Estos enfermos presentaban ataxia cerebelosa y labilidad emocional alrededor de los 24 años de edad (rango de 10 a 45 años), tenían poca evidencia de demencia y su neuropatología guardaba gran similitud con la ECJ esporádica, excepto que el 70% de los casos mostraban placas amiloides de PrP localizadas predominantemente en el cerebelo (1,5,6,8-10,15,58,59). La ECJ iatrogénica se ha producido en diferentes regiones del mundo (principalmente Estados Unidos, Francia, Japón y Reino Unido) a través de la transmisión horizontal de priones por vía central (injertos de duramadre, transplantes de córnea, neurocirugía y electroencefalografía estereotáxica con el uso de tejidos, instrumentos o aparatos contaminados) o periférica (inoculación de hormona de crecimiento y gonadotrofina coriónica cadavérica obtenida de humanos con la enfermedad) (2,5-9,12,15,60,61). En la ECJ iatrogénica ocasionada por vía periférica, los pacientes desarrollan ataxia cerebelosa predominante luego de un período de incubación prolongado (aproximadamente 12 años), recordando así a los hallazgos descritos en el Kuru (5,7-9,15,61). En contraste, la ECJ iatrogénica que se produce por vía central se parece más a la ECJ esporádica, donde la demencia representa la manifestación clínica más importante y el período de incubación es mucho menor (aproximadamente 2 años) (7-9,15,61). La nvECJ es producida por los priones de la EEB, única enfermedad priónica animal que afecta a los humanos y que se transmite por vía oral a través del consumo de tejido vacuno infectado (2,7-9,15,20,21,23,24,60,62-69). En comparación con la ECJ esporádica, la nvECJ afecta a pacientes más jóvenes (promedio de edad de 29 años), con un intervalo mayor entre el inicio de los síntomas y la muerte (7 a 38 meses) y un período de incubación calculado en 10-15 años (6-9,12,15,21,23,28,65-67,69). La presentación clínica comprende síntomas psiquiátricos vagos (depresión, aislamiento, ansiedad, insomnio o apatía) y trastornos sensoriales periféricos (parestesias y dolor), en tanto que la demencia, ataxia progresiva y movimientos anormales (mioclonos o corea) se desarrollan tardíamente con el curso de la enfermedad (6-9,15,21,65,67-69). Aunque el EEG no es normal, ninguno de los pacientes ha presentado el patrón periódico característico (15,21,66,67,69,70). Aparte de los hallazgos habituales de la ECJ, el examen neuropatológico revela abundantes placas amiloides floridas de PrP en la corteza cerebral y cerebelosa, las cuales resultan prácticamente patognomónicas de la nvECJ (6-9,12,15,21,23,59,65,67,70,71).

En el caso presentado en este informe, la edad del paciente, sus manifestaciones clínicas, los resultados de los exámenes paraclínicos e imagenológicos y los hallazgos neuropatológicos fueron compatibles con la ECJ esporádica, considerando como pertinentes negativos importantes para el diagnóstico que no hubo contacto previo conocido con personas o animales afectados por enfermedad priónica ni una probable causa iatrogénica de la enfermedad o familiares con ECJ.

Un total de 18 casos de la ECJ esporádica han sido informados previamente en Venezuela y los datos de estos pacientes se resumen en la tabla I. Con la excepción de dos casos cuyo diagnóstico estuvo basado exclusivamente en hallazgos clínicos y paraclínicos, la ECJ esporádica para el resto de los pacientes fue confirmada por examen neuropatológico (biopsia cerebral en 4 casos y autopsia en 12). La inmunohistoquímica para PrP anormal fue realizada en 5 casos. La mayoría de los pacientes (13 casos) fueron estudiados en el Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly” de la Universidad Central de Venezuela (IAP-UCV) y los primeros 17 han sido objeto de diferentes publicaciones (46-51). Dentro de esta casuística, resulta importante señalar que dos pacientes extranjeros adquirieron la ECJ aparentemente en su país de origen: un hombre de 48 años procedente de Italia que llegó enfermo al país (50) y una mujer de 63 años natural y procedente de Chile que se encontraba de visita en Venezuela (48). Tomando en cuenta el lugar de residencia de los pacientes, llama la atención una vasta extensión del territorio nacional donde no se registran casos de la ECJ, ante lo cual se plantea un probable subregistro por desconocimiento de la enfermedad y/o falta de confirmación neuropatológica de pacientes sospechosos. Por otra parte, la distribución por año de muerte muestra que los casos se han ido presentando paulatinamente en el transcurso de los últimos 50 años y, si se considera a la población del país durante este período de tiempo, se puede concluir entonces que la frecuencia de la ECJ esporádica en Venezuela es baja al compararla con las cifras informadas a nivel mundial (1-2 casos nuevos por millón de habitantes por año).

Aparte de los pacientes con la ECJ esporádica y como hallazgo de particular interés científico, en el Estado Falcón fue identificada una familia afectada por ECJ hereditaria. Así lo informaron Caruzo y cols. (52) durante las XLIII Jornadas Venezolanas de Anatomía Patológica realizadas en 1.999. Se trató de dos hermanos (mujer y hombre de 46 y 48 años de edad) que presentaron insomnio, demencia, alucinaciones visuales, trastornos motores y signos piramidales, con intervalos de tiempo hasta la muerte de 4,5 años y de 14 meses. En ambos casos fue detectada la mutación T183A en el PRNP (muestras de sangre remitidas al Case Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA). La investigación del seno familiar permitió conocer que la madre (38 años) y otro hermano (46 años) habían presentado iguales manifestaciones clínicas y fallecido a los 4 y 5 años de iniciados los síntomas, respectivamente. Para el momento de la comunicación, los autores aseguraron que otro hermano (vivo) cursaba con insomnio y conducta atípica, motivo por el cual estaba siendo objeto de seguimiento médico periódico.

Como acotación final y según información recabada por los autores, no existen en Venezuela otros tipos de enfermedad priónica humana y ninguna encefalopatía espongiforme transmisible animal.

Tabla 1.: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Esporádica. Casuística de Venezuela 1972-2016 a

Casos b

Centro de referencia

(año de muerte) c

S/E

Tiempo de evolución d

País de nacimiento / lugar de residencia

Hallazgos clínicos y paraclínicos e

Método de confirmación diagnóstica

1 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1972)

F/50

6 m

España /

Distrito Capital

Demencia, ataxia y hemiparesia derecha. EEG lento con actividad de bajo voltaje.

Autopsia

2 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1979)

M/42

12 m

Venezuela /

Distrito Capital

Demencia, disartria, trastorno de deglución, mioclonías y balismo, ataxia, hipertonía e hiperreflexia. EEG periódico. Estudios imagenológicos normales.

Autopsia

IHQ

3 (47,48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1982)

M/60

2 m

Venezuela /

Sucre

Demencia, ataxia, mioclonías. EEG periódico.

Autopsia

4 (47)

HUC Caracas

(1986)

F/61

2 m

? / ?

Demencia, dificultad para la marcha, hemiparesia derecha, disartria e hipertonía. EEG periódico.

Datos clínicos

5 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1986)

M/75

2 m

Italia /

Distrito Capital

Demencia, convulsiones tónico-clónicas focalizadas, rigidez de cuello, inestabilidad para la marcha e hiporreflexia. EEG no realizado. Estudios imagenológicos normales.

Autopsia

6 (48)

HDL Caracas

IAP-UCV

(1989)

F/64

5 m

Chile /?

Demencia, disartria, trastornos de deglución, mioclonías y temblor, ataxia, parálisis facial central, cuadriparesia, rigidez en flexión de los 4 miembros e hiperreflexia. EEG periódico. Estudios imagenológicos normales.

Biopsia cerebral

7 (48)

HDL Caracas

IAP-UCV

(1990)

F/42

9 m

Venezuela /

Distrito Capital

Demencia, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, disminución de agudeza visual, disestesia, mioclonías, cuadriparesia e hiporreflexia. EEG periódico. Estudios imagenológicos normales.

Biopsia cerebral

8 (48)

CMC Caracas

IAP-UCV

(1991)

F/64

1 m

? / Distrito Capital

Demencia, disartria, mioclonías, coreoatetosis e hiperreflexia con Babinsky positivo. EEG no realizado. Estudios imagenológicos: atrofia cortical cerebral.

Biopsia cerebral

9 (46)

HGS Maracaibo

(1991)

M/32

13 m

? / Zulia

Demencia, ataxia, mioclonos, signos piramidales, disfagia, afasia, incontinencia urinaria, espasticidad. Estudios imagenológicos: atrofia cortical y aumento del tamaño de ventrículos laterales y tercero.

Autopsia

10 (50)

HGS Maracaibo

(1994)

F/48

3 m

Italia / Zulia

Paciente inicia enfermedad en su país de origen. Demencia, trastornos del lenguaje, dificultad para la marcha, movimientos involuntarios. Estudios imagenológicos: discreta dilatación de ventrículos laterales y tercero.

Autopsia

11 (50)

HGS Maracaibo

(1994)

M/60

2 m

Italia / Zulia

Demencia, hipertonía y convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

Autopsia

12 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1995)

F/72

3 m

Venezuela /

Distrito Capital

Demencia, disartria, trastornos de deglución, parestesias, mioclonías, apraxia. EEG no realizado. Estudios imagenológicos normales.

Autopsia

IHQ

13 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1998)

M/69

1 m

Venezuela /

Aragua

Demencia, disartria, convulsiones tónico-clónicas, ataxia, dismetría, hemiparesia izquierda. EEG periódico. Estudios imagenológicos: atrofia cortical cerebral.

Autopsia

IHQ

14 (48)

HUC Caracas

IAP-UCV

(1999)

F/63

3 m

Chile / Chile

Paciente de visita en Venezuela. Demencia, convulsiones tónico-clónicas, amaurosis, mioclonías, cuadriparesia, rigidez de descorticación, Babinsky y Hoffman positivos. EEG periódico. Estudios imagenológicos normales.

Autopsia

15 (49)

HU Puerto Ordaz

IAP-UCV

(2000)

F/48

3 m

Venezuela /

Anzoátegui

Demencia, mioclonías, hipertonía, inestabilidad para la marcha. EEG con actividad de bajo voltaje. Estudios imagenológicos normales.

Autopsia

IHQ g

16 (49)

HUC Caracas

IAP-UCV

(2000)

F/71

24 m

Venezuela /

Distrito Capital

Demencia, tremor, ataxia, dismetría. EEG periódico.

Autopsia

IHQ

17 (51)

CMC Caracas

(2004)

M/67

7 m

? / ?

Demencia, ataxia y mioclonías. Proteína 14-3-3 en LCR. RMN por difusión pesada: hiperintensidad en corteza cerebral y núcleos basales.

Datos

clínicos

18

CBR Caracas

IAP-UCV

(2005)

M/64

?

? / ?

Biopsia cerebral remitida sin información clínica.

Biopsia cerebral

19

HLGL Barquisimeto

(2016)

M/78

4 m

Portugal / Lara

Demencia, amaurosis, dificultad para la marcha, inestabilidad postural, paraparesia, mioclonías, afasia mixta, disfagia y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. EEG periódico. Estudios imagenológicos: atrofia cortical cerebral. RT-QuIC positivo en LCR f.

Autopsia


a El diagnóstico de ECJ esporádica se estableció por la combinación de hallazgos clínicos, paraclínicos y de biopsia/autopsia cerebral, tomando en cuenta que ninguno de los pacientes tuvo contacto previo conocido con personas o animales afectados por enfermedades priónicas ni una probable causa iatrogénica de su enfermedad o familiares con ECJ.

b El número entre paréntesis indica la referencia bibliográfica a través de la cual se informa del caso. Los datos clínicos del caso 18 (así como también para los casos 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14, 15 y 16) fueron recabados directamente desde los archivos de biopsias y autopsias de la Sección de Neuropatología del IAP-UCV.

c El año de la referencia bibliográfica fue considerado como el año de muerte para los casos 4, 9, 10, 11 y 17. Con la excepción del caso 19 (objeto del presente informe), el año de muerte para el resto de los casos fue obtenido desde los archivos de biopsias y autopsias de la Sección de Neuropatología del IAP-UCV.

d Tiempo de evolución (en meses) desde el inicio de la enfermedad hasta la muerte.

e Los estudios imagenológicos que se indican son cerebrales y comprendieron resonancia magnética nuclear y/o tomografía axial computarizada.

f Prueba molecular para la detección de proteína priónica anormal en LCR, realizada en Case Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA.

g Estudio inmunohistoquímico para la detección de proteína priónica anormal en tejido cerebral con el anticuerpo 3F4, realizada en Case Western Reserve University, Cleveland – Ohio, USA. En los casos 2, 12, 13 y 16 también se realizó estudio inmunohistoquímico con el mismo anticuerpo en la Sección de Inmunohistoquímica y Microscopía Electrónica del IAP-UCV de Caracas, Venezuela. AbreviaturasIAP-UCV: Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly” de la Universidad Central de Venezuela. HUC: Hospital Universitario de Caracas. HDL: Hospital “Dr. Domingo Luciani” de Caracas. CMC: Centro Médico de Caracas. HGS: Hospital General del Sur de Maracaibo. HU: Hospital Uyapar de Puerto Ordaz. CBR: Clínica Briceño Rossi de Caracas. HLGL: Hospital General Universitario “Dr. Luis Gómez López” de Barquisimeto. S/E: sexo/edad. M: masculino. F: femenina. m: mes o meses. EEG: electroencefalograma. LCR: líquido cefalorraquídeo. RMN: resonancia magnética nuclear. RT-QuIC: real-time quaking-induced conversión (prueba molecular para la detección de priones). IHQ: estudio inmunohistoquímico con el anticuerpo 3F4 para detección de priones en tejido cerebral.


Agradecimientos: Al Sr. Victor Lucena, técnico de autopsia del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario “Dr. Luis Gómez López” y a la Srta. Cristina Becerra, histotecnólogo del Servicio de Anatomía Patológica “Dr. Hans Doehnert” del Hospital Central Universitario “Dr. Antonio María Pineda”, por la valiosa colaboración en la realización de la autopsia y procesamiento histológico de las muestras de tejido cerebral.



Continua: Referencias

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Esporádica en Venezuela: A propósito de un nuevo caso
Introducción
Resumen clínico
Hallazgos neuropatológicos
Discusión
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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