Aproximadamente,
170 millones de personas están infectadas con el virus de la hepatitis C en lo
extenso del mundo (1). La enfermedad infecciosa es de aparición
insidiosa con anorexia, náuseas y vómitos que evoluciona con ictericia pero con
menor frecuencia que en la hepatitis B.
Si bien la infección inicial puede ser asintomática (más de 90% de los
casos) o tener manifestaciones clínicas discretas, un elevado porcentaje (entre
50 y 80%) no son capaces de eliminar el virus y desarrollan una infección
crónica. Alrededor de la mitad de los
pacientes con infección crónica, a la larga terminan con cirrosis o cáncer
hepatocelular (2).
En estudios retrospectivos en
individuos con infección crónica, la cirrosis del hígado ocurre en 17 a 55%, el carcinoma
hepatocelular (CHC) se desarrolla entre 1
y 23% de los casos y las
muertes relacionadas con la afección ocurren entre 4 y 15%. En estudios prospectivos la cirrosis se
establece que entre 7 y 16% de
individuos que padecen infecciones crónicas, el CHC se presenta entre 0,7 y 16%
y las muertes relacionadas con el hígado es de 1,3 a 3,7% (1,3). El CHC por si solo es la tercera causa de
muerte, relacionada con cáncer de otras etiologías, en todo el planeta (4).
Etiología: El virus de la hepatitis C (VHC)
está constituido por un ARN de cadena simple y una cubierta. Es el único miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El genoma del VHC contiene unos 10.000
nucleótidos con una región 5’NCR que aloja un ribosoma interno en el sitio de
entrada (IRES, siglas en inglés) el cual dirige la translación del genoma. Existen en el virus dos tipos de proteínas,
las estructurales y las no estructurales: las primeras se localizan en el core
y en la cubierta del virus y son glicoproteinas; E1 y E2 (1). Las
proteínas no estructurales son la P7
(canal iónico) la proteasa NS 4A, las proteinas NS 4B y NS 5A y la NS 5B – RNA dependiente de la ARN polimerasa (5).
Se ha determinado que las proteínas
estructurales del VHC son indispensables para la replicación del ARN. También,
evidencias recientes han determinado la importancia del papel de las proteínas
no estructurales en el ensamblaje y liberación de la partícula viral (6).
Los VHC aislados son clasificados en
genotipos y subtipos. Los primeros son
identificados por números y los subtipos por letras minúsculas (a, b, c, d,
etc.). Se han identificado seis genotipos mayores (1, 2, 3, 4, 5 y 6) que se
diferencian por la secuencia en los nucleótidos en 30 - 60% y algunos subtipos
dentro del genotipo que se distinguen por secuencias en un 20 - 25%. El término “quasiespecie” se refiere a la heterogeneidad genética del virus en
el “pool” encontrado en un individuo infectado (7). La información en
cuanto a diferencias en la presentación clínica es escasa, así como el desenlace
de la enfermedad o su evolución a cirrosis o carcinoma hepatocelular en las
personas con distintos genotipos. Sin
embargo, si existen diferencias en la respuesta a los antivirales, según los
genotipos del VHC (2). De los
seis diferentes genotipos principales el “1” es el mas resistente a la actual terapia
antiviral.
Genotipos
A continuación se describen
diferentes análisis de distintas investigaciones en relación a los diferentes
genotipos y subtipos. La importancia que
reviste su identificación en pacientes de diferentes regiones, que padecen hepatitis
por el VHC, que se traduce especialmente en relación a:
a)
un diagnóstico impreciso
b)
pronóstico de la enfermedad
c)
duración del tratamiento
d)
monitoreo de la terapia antiviral
También se describe la prevalencia
de algunos genotipos y subtipos de acuerdo a diferentes zonas geográficas.
Delic y cols. en la República de Serbia y
Montenegro señalan que es extremadamente importante la especificación del
genotipo en las infecciones por el VHC, para poder precisar un diagnóstico
exacto, el pronóstico de la enfermedad, la duración del tratamiento y el
monitoreo de la terapia antiviral de las
infecciones crónicas por el VHC.
Los autores efectúan el análisis de 110 pacientes con diagnóstico de
hepatitis crónica por el VHC y efectúan la determinación del genotipo de cada
sujeto y la cuantificación del VHC-ARN, utilizando el método de la reacción en
cadena de la polimerasa (RCP, siglas en inglés). Obtienen el siguiente resultado: el genotipo
1b fue verificado en el 49,1% de los pacientes, el genotipo 3a fue detectado en
el 28,2%, el genotipo 4 estuvo presente en el 9,1% de los casos y el genotipo 2
en el 4,5%. En el 9,1% de los
encuestados, la infección fue ocasionada por genotipos mixtos. Los pacientes infectados por el genotipo 1b
tenían niveles de VHC-ARN mucho más altos que los pacientes infectados por
otros genotipos. Las personas infectadas por el genotipo 1b presentaban más de
2 x 1026 copias virales por mL de sangre. Los autores elaboraron el siguiente
testimonio; de acuerdo con su trabajo y el de otros investigadores, el genotipo
1b es predominante en Europa. Observan
una marcada viremia en sujetos con infección por dicho genotipo y manifiestan
que estos pacientes presentan una severa enfermedad en el curso de una hepatitis
crónica tipo C que requiere de tratamiento prolongado, por 48 semanas (8).
Marques y cols. en Portugal,
destacan el hecho que, de acuerdo a información
reciente (obtenida de una muestra seleccionada) observaron un incremento
del genotipo 4 en las infecciones por el VHC en ese país. Actualmente, aproximadamente el 10% de los
portugueses que padecen la infección por VHC, son debidas al genotipo 4. El subtipo más identificado fue el “c”,
seguido del “a”. Refieren que la mayoría
de estas infecciones se adquirieron en Portugal y en menor proporción en
África. El principal factor de riesgo
fue el empleo de drogas inyectadas y en segundo lugar las transfusiones. Los pacientes de ese estudio presentaron
niveles discretos de aminotransferasas en suero (una media de 119 UI/L) y una
gran carga viral (VHC). La co-infección
con el VIH estuvo presente en más de la mitad de los pacientes. Ellos concluyeron que en este estudio sobre
la infección por VHC el genotipo 4 fue predominante y estuvo relacionado con el
uso de drogas intravenosas. Las
infecciones con los subtipos “c” y “d” fueron las más frecuentes. Los pacientes que adquirieron la enfermedad
en África, por la relación histórica entre Portugal y algunos países del
continente africano, puede contribuir a incrementar la prevalencia del genotipo
4. La mayoría de los pacientes
presentaron co-infección con el VIH (9).
Baseras y cols. refieren que los
principales genotipos del VHC muestran una distribución geográfica específica y
están asociados de manera particular con factores de riesgo. No obstante, la diferencia en la distribución
de los genotipos puede ser observada en diferentes zonas de la misma región,
así como en diferentes áreas dentro de un mismo país. Ellos elaboraron un estudio donde analizaron
los cambios en la prevalencia de los genotipos del VHC en el norte de España y
también para determinar los factores de riesgo asociados con la adquisición de
la infección por el VHC y la co-infección con otros virus. Con tal fin, efectuaron el análisis a 2.346
muestras de suero de personas VHC-ARN positivos, en un período de 6 años (2.000-2.005).
El genotipo del VHC fue determinado por hibridización reversa de la
RCP. Los virus de la hepatitis B y de
inmunodeficiencia humana fueron también analizados. Resultados: el genotipo 1 fue prevalerte
(30,6%), seguido por el genotipo 3 (22,6%), el 4 (14%) y el 2 (1,3%). Hubo 17 pacientes con una co-infección de
genotipos y 63 no pudieron ser genotipificados.
Los pacientes infectados con el
subtipo 1b (30,6%) tenían una edad más avanzada que los infectados con el
subtipo 1a (18,3%) o el 3a (22,6%).
Estos dos últimos subtipos fueron frecuentemente detectados en pacientes
con infección por VIH y VHB (co-infección).
El subtipo 1b fue detectado principalmente
en pacientes sin la co-infección viral y con historia de transfusiones de
sangre o sin que se lograra determinar la exposición al factor de riesgo.
El genotipo 4, el subtipo 4c/a fue
prevalerte (77%) en pacientes que emplearon drogas inyectadas y presentaron
co-infección con el VIH. Conclusión: estos resultados muestran que el subtipo 1
es prevalente ante los subtipos 1a y 3a, en la población infectada con el VHC.
Estos a su vez prevalecen ante el subtipo 4 c/d y están relacionados con el
empleo de drogas inyectadas y la co-infección con el VIH. El genotipo 2 no ha sido importante en el
grupo estudiado por Baseras y cols.(10).
Icardi y cols. en Italia, practicaron
el análisis de 3.577 muestras de suero, con el objetivo de determinar el
subtipo del VHC predominante en ese país.
Las muestras fueron procesadas por el procedimiento de ELISA para
detectar anticuerpos anti-VHC. Del total
de las muestras analizadas 95 (2,7%) dieron positivas al anticuerpo anti-VHC y
en 50 de ellas se pudo descifrar el genoma.
El subtipo prevalente fue el 1b seguido por el subtipo 2c (detectado
comúnmente en personas ancianas en el sur de Italia), el 4 a/d y el 3a
(detectados exclusivamente en adultos). En
menor proporción se logró identificar el subtipo 1a. La alta prevalencia
observada en adultos (sobre los 30 años) es principalmente atribuible al
incremento del 1b pero también a las infecciones por el subtipo 2c y genotipos
3 y 4. Las infecciones por los subtipos
1b y 2c se observan especialmente en sujetos con edades superiores a los 60
años y los otros dos genotipos 3 y 4 en infecciones que ocurren principalmente
en el grupo etario comprendido entre los 31 y 60 años y están relacionadas con
el empleo de drogas inyectadas (11).
Vigani y cols. en Campinas, Brasil,
logran determinar en una muestra de 206 pacientes con anti-VHC y CHC-ARN
positivos en el suero, que 114 (55,3%) presentaban infección por el genotipo 1;
85 (41,3%) por el genotipo 3; 6 (2,9%) por el genotipo 2 y 1 (0,5%) por el
genotipo 4. El genotipo 3 estaba
asociado con el empleo de medicación intravenosa. El genotipo 1 fue prevalente. La cirrosis fue más frecuente en pacientes
infectados con el genotipo 3 (12).
Comentarios
En las infecciones por el VHC se deben
considerar las mutaciones del virus, las cuales pudieran hacer fracasar el tratamiento
con los agentes antivirales convencionales (interferones y ribavirina). Las dos principales mutaciones del virus
ocurren en la proteína no estructural NS5B y en la polimerasa del virus de la
hepatitis C. Liu y cols. señalan que se
debe considerar el empleo de otros agentes antivirales en el tratamiento de
estos casos (13).
Otras consideraciones en la
etiología de las infecciones por el VHC son las poblaciones de alto riesgo en
las que se incluyen: las que emplean drogas i.v. pacientes que reciben sangre o
hemoderivados, sujetos con promiscuidad sexual, prostitutas, prisioneros,
trabajadores de la salud y pacientes quirúrgicos.
