Julio-Septiembre 2017 71
ISSN 1317-987X
 
Buscar




Artículos
 




Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)

Estructura de la insulina

La insulina monomérica consta de dos cadenas polipeptídicas: la cadena A está formada por 21 aminoácidos y la cadena B por 30 aminoácidos unidas por enlaces disulfuro y con un peso molecular de 5800 Daltons. El monómero posee 3 enlaces disulfuro, dos de ellos entre las cadenas A y B (A7 con B7 y A20 con B19) y uno dentro de la cadena A (A 6 con A11) (7). Sanger (8) y su grupo establecieron la secuencia de aminoácidos de ambas cadenas polipeptídicas así como la ubicación de los enlaces disulfuro, lo cual se muestra en la Figura 1.

Figura 1. Secuencia de aminoácidos de la insulina humana. Se esquematiza en azul la secuencia de aminoácidos de la cadena A (21 aminoácidos) y en violeta los de la cadena B (30 aminoácidos) de la insulina humana. Se destacan en naranja los grupos amino y carboxilo terminales de los aminoácidos iniciales y finales de cada cadena, también se destacan en naranja los enlaces disulfuro entre las cadenas A y B (A7 con B7 y A20 con B19) y entre la cadena A (A6 con A11). Para detalles ver el texto.

La estructura secundaria de la Cadena A consta de 2 α hélices dispuestas antiparalelamente, la primera formada entre los aminoácidos A2 al A8 y la segunda entre los aminoácidos A13 al A19, las dos hélices están conectadas por el segmento de aminoácidos A9 Al A12, el cual está dispuesto en un giro en “U” de tal suerte que ambas hélices se encuentran lado a lado y el extremo amino terminal de una de ellas está próximo al extremo carboxilo terminal de la otra (ver Figura 2) (9).

La estructura secundaria de la cadena B presenta α hélice y lámina β y cuando se cristaliza existe en dos configuraciones (10). En la configuración T existe una α hélice central entre los aminoácidos B9 al B19, la cual muestra un patrón de enlaces de hidrógeno del aminoácido 1 al 5 en lugar del patrón clásico 1 al 4. A continuación de la hélice se encuentra un giro β entre las Gly B20 y B23 permitiendo un plegado en forma de “U”. Los residuos de los aminoácidos B24 al B30 forman una lámina β extendida, la cual gracias al giro β se aproxima a la α hélice central con la Phe B24 y la Tyr B26, de la lámina β, en intimo contacto con las Leu B11 y B15, de la α hélice central (Figura 2). En la configuración R existe una α hélice desde B1 hasta B19 con el resto de la estructura como se describió antes (9). Los enlaces disulfuro entre las Cys A7 y B7 y A20 y B19 contribuyen a estabilizar la estructura nativa de la insulina. La estructura secundaria de ambas cadenas A y B es sorprendentemente compleja para un péptido pequeño y esas intrincadas interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos contribuyen a determinar la afinidad de la hormona por su receptor.

 

Figura 2. Estructura secundaria de la insulina. Se esquematiza en verde la estructura secundaria de la cadena A destacándose las dos α hélices antiparalelas como cintas y el giro β que las une. La cadena B está esquematizada en azul, la porción de α hélice central se destaca como una cinta y la estructura en lámina β como una flecha en forma de cinta. Se destacan en naranja los enlaces disulfuro, también se destacan los grupos amino y carboxilo terminales de ambas cadenas. El esquema corresponde a la configuración T.

La estructura monomérica de la insulina existe a concentraciones de aproximadamente 10-6 M, es la forma que está presente en la circulación general y es la forma activa de la hormona que se une a su receptor. A concentraciones superiores (≈ 10-5 M), como la que se encuentra en la circulación portal, la insulina forma dímeros, gracias al establecimiento de puentes de hidrógeno y enlaces hidrofóbicos entre los aminoácidos de los extremos carboxilo terminales de las cadenas B, en configuración de lámina β, de dos moléculas de insulina (11).

La insulina se deposita en las células β de los islotes pancreáticos en gránulos densos, en los cuales se encuentra la insulina en forma cristalina insoluble y hexamérica, la concentración de insulina en dichos gránulos es de aproximadamente 40 mM (11). En el hexámero las 6 moléculas de insulina se agrupan en 3 dímeros, además se coordinan con 2 átomos de Zn2+ a través del grupo imidazol de 3 histidinas (His B10) y también el Zn2+ forma enlaces de coordinación con 3 moléculas de agua. En el hexámero las 6 moléculas de insulina están en la configuración T antes descrita (11) (Figura 3). Por lo antes mencionado se puede afirmar que la configuración monomérica de la insulina es la forma activa de la hormona y que el hexámero es la configuración de depósito.

Figura 3. Configuración hexamérica de la insulina. En el esquema se muestran los 6 monómeros de insulina con diferentes colores agrupados en 3 dímeros, cada uno de los cuales forma un enlace de coordinación, a través de la His B10, con los 2 átomos de Zn2+ centrales

En la insulina se describen 2 sitios de unión al receptor, el sitio 1 o “superficie de unión clásica” incluye aminoácidos de ambas cadenas, siendo los de la cadena A: A1 Gly, A5 Gln, A19 Tyr y A21 Asn y los residuos de la cadena B son: B12 Val, B16 Tyr B24, Phe, B25 Phe y B26 Tyr. En sitio 2 están incluidos también aminoácidos de ambas cadenas: Ser A12, Leu A13, Glu A17, His B10, Glu B13 y Glu B17. En general se acepta que el sitio 1 de la insulina se une al sitio 1 de receptor de la hormona y el sitio 2 de la insulina se une al sitio 2 del receptor (11).





Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)
Introducción
Estructura de la insulina
Biosíntesis de la insulina.
Regulación de la síntesis de insulina
Secreción de insulina
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





Instituto de Medicina Tropical - Facultad de Medicina - Universidad Central de Venezuela.
Elaborado por el Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas CAIBCO,
caibco@ucv.ve
Este portal ha sido desarrollado gracias al apoyo del Fonacit