Julio-Septiembre 2017 71
ISSN 1317-987X
 
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Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)

Biosíntesis de la insulina.

La insulina es una hormona polipeptídica de 51 aminoácidos, sin embargo se sintetiza como un precursor de 110 aminoácidos denominado preproinsulina, cuya existencia fue demostrada por Chang y colaboradores(12), en el mismo están unidas sucesivamente las secuencias de aminoácidos de un péptido líder, la cadena B, el péptido C y la cadena A (ver más adelante. Figura 5)

En los humanos existe una copia del gen de la insulina, Harper y colaboradores (13) demostraron mediante el uso de hibridación in situ, que el gen que codifica para la insulina está ubicado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). Casi simultáneamente se reportó la secuencia de dicho gen(14) estableciéndose que el mismo está constituido por 3 exones (región codificante de un gen o preARNm) y 2 intrones (región no codificante de un gen o preARNm). El exón 1 codifica para una región del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) que no se traduce, el exón 2 codifica al péptido señal a la cadena B y parte del péptido C y el exón 3 codifica al resto del péptido C y la cadena A. (Figura 4).


Figura 4. Expresión del gen de la insulina. Se esquematizan de arriba abajo la estructura del gen de la insulina, el ARNm maduro, la proteína traducida a partir del mismo, preproinsulina y su maduración hasta producir insulina. Las letras corresponden a: I a los intrones, U a las regiones no traducidas, L al péptido líder, B a la cadena B, C al péptido C y A a la cadena A.

La primera etapa en la síntesis de la insulina ocurre a nivel de los ácidos nucleicos, el ARN transcrito primario mediante el mecanismo del “splicing” (eliminación de intrones y empalme de exones) pierde los dos intrones, en el extremo 5’ se le adiciona 7-metil guanosina (casquete) y en el extremo 3’ se le añade la cola de poliadenina (poli A) obteniéndose el ARMm maduro el cual es traducido en el retículo edoplamático rugoso para dar preproinsulina.

Como ocurre con otras proteínas secretadas, la preproinsulina (Figura 5) contiene un péptido señal o líder amino terminal hidrofóbico de 24 aminoácidos, el cual al ser sintetizado en los ribosomas y antes de concluir la síntesis total de la proteína, se une en el citosol a partículas ribonucleoproteicas que reconocen al péptido señal (SRP por sus siglas en inglés) (15). Dichas partículas facilitan que la preproinsulina sea translocada a través de la membrana del retículo endoplamático hasta la cisterna del mismo. Este proceso ocurre por medio de un canal especializado que conduce péptidos (16), una vez en la cisterna del retículo endoplasmático, el péptido señal de la preproinsulina es hidrolizado gracias a la participación de una peptidasa señal generándose la proinsulina (17).

Figura 5. Estructura de la preproinsulina humana. En el esquema se representa la secuencia de aminoácidos de la preproinsulina humana. En verde se destaca el péptido líder o señal, en rojo la cadena B, en naranja el péptido C, en azul la cadena A y en transparente los aminoácidos de ambos extremos del péptido C que son eliminados durante el procesamiento de la proinsulina. Se destacan los sitios de acción de las proteasas: peptidasa señal, PC2, PC1/3 y carboxipeptidasa E

El péptido señal es prontamente degradado y en consecuencia no es un producto de secreción de las células β. A continuación la proinsulina se pliega y ocurre la formación de los tres enlaces disulfuro (18) proceso que requiere una variada gama de proteínas chaperonas del retículo endoplasmático tales como la reductasa de grupos tioles de las proteínas (19). Luego de adquirir el plegamiento tridimensional, la proinsulina es transferida del retículo endopasmático al aparato de Golgi y entra a vesículas secretoras inmaduras.

La proinsulina a pesar de su mayor tamaño comparte varias de las características físicas de la insulina, la proinsulina forma dímeros y hexámeros de coordinación con el Zn2+, tienen puntos isoeléctricos similares, igual solubilidad y reacción cruzada con los anticuerpos. Estos hallazgos sugieren que la estructura de la insulina en la proinsulina esta conservada y que el péptido C, de unos 35 aminoácidos, tiene una configuración flexible pero no completamente desordenada.

La conversión de proinsulina en insulina se inicia en el trans Golgi y se acelera en los gránulos prosecretarios en la medida en que estos se acidifican y maduran, la misma tiene lugar por la participación de unas endopeptidasas similar a la tripsina y una exopeptidasa similar a la carboxipeptidasa B. En los gránulos secretorios existen dos endoproteasas que participan en la conversión de proinsulina en insulina denominadas PC2 y PC1/3, la primera hidroliza después de los aminoácidos básicos Lys-Arg en la unión péptido C/cadena A y la segunda preferentemente hidroliza antes del dipéptido Arg-Arg en la unión cadena B/ péptido C aun cuando puede actuar en ambos extremos (Figura 5). Ambas endopeptidasas presentan un pH óptimo cercano a 5,5 consistente con el encontrado en los gránulos secretores de las células β, el cual se alcanza gracias a la participación de una bomba de protones presente en dichos gránulos secretorios (20). La enzima que elimina los dipéptidos básico después de la acción de PC2 y PC1/3 se denomina carboxipeptidasa E (Figura 5). Los estudios cinéticos han demostrado que primero actúa PC1/3 generando un intermediario y luego lo hace PC2 y por último la carboxipeptidasa E. A diferencia del péptido líder, el péptido C no es hidrolizado y es secretado junto con la insulina en cantidades equimolares.

La insulina recién sintetizada forma cristales con el Zn2+, el cual es transportado al interior de los gránulos por un transportador denominado ZnT8 (21), dichos cristales se acumulan en el centro electrón denso de los gránulos y en la periferia menos densa se encuentra el péptido C.

Las insulinopatias clásicas: insulina Chicago en la cual se sustituye la Leu B25 por Phe (22) ; insulina Los Ángeles en la cual se reemplaza la Phe B24 por Ser (23) e insulina Wakayama en la cual se sustituye Val A3 por Leu (23) resultan de mutaciones puntuales acumulándose en la sangre las insulinas mutantes las cuales presentan una menor capacidad para unirse al receptor de insulina y en consecuencia una menor actividad biológica. Síndromes clínicos raros resultan de mutaciones en otros sitios que afectan etapas claves en la biosíntesis de la insulina (23).



Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión)
Introducción
Estructura de la insulina
Biosíntesis de la insulina.
Regulación de la síntesis de insulina
Secreción de insulina
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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