La biosíntesis de la
insulina está regulada tanto a nivel de la transcripción como de la traducción.
Las secuencias de señales que determinan la exclusividad de la expresión del
gen de la insulina en las células β de los islotes pancreáticos están ubicadas
entre - 520 y + 1 pares de bases relativas al inicio de la transcripción (24).
En las células β de los islotes pancreáticos
existen unos 13.000 gránulos secretorios los cuales ocupan aproximadamente un
10 % del volumen celular y cada gránulo contiene cerca de 200.000 moléculas de
insulina (25). Sin embargo el contenido de insulina de las células β
es altamente dinámico, acumulándose la hormona en la presencia de nutrientes y
disminuyéndose en la ausencia de los mismos. La habilidad de las células β de
responder rápidamente a señales celulares, generalmente está relacionado con
regulación post-transcripcional. En la región promotora del gen le la insulina
existen un número de secuencias de bases denominadas elementos A, C, E, Z y el
elemento que responde al AMPc (CRE por sus siglas en inglés) que determinan la
localización de la insulina en las células β, así como también la unión a
diferentes factores de transcripción los cuales determinan la regulación de la
expresión genética de la insulina(26). La región promotora del gen
de la insulina se extiende aproximadamente a unas 400 pares de bases antes del
punto de inicio de la transcripción(26).
Es interesante mencionar que
uno de los factores de transcripción que une al elemento C es denominado MafA
el cual se expresa exclusivamente en las células β, con lo cual condiciona, al
menos en parte, la exclusividad de la expresión del gen de la insulina en
dichas células(27) y además media la regulación de la expresión del
gen de la insulina por la glucosa.
En respuesta a la presencia
de nutrientes, las células β incrementan la síntesis proteica, por lo menos en parte, por la
desfosforilación del factor eucariota de iniciación 2a (eIF2a por sus siglas en
inglés) mediante la participación de la proteína fosfatasa 1 la cual es estimulada
por glucosa (28), por el contrario la quinasa pancreática del
retículo endoplasmático fosforila a eIF2a regulando negativamente la
traducción.
En las células β existe un
mecanismo que permite detectar la cantidad de insulina almacenada y secretada y
consecuentemente ajustar su síntesis. La proteína granular transmembranosa
denominada autoantígeno de las células de los islotes 512 (ICA512 por sus
siglas en inglés) es una parte esencial del mecanismo de control por retroalimentación.
Los gránulos de insulina se fusionan transitoriamente con la membrana
plasmática para liberar insulina y simultáneamente la elevada concentración de
Ca2+ activa una proteasa µ calpain la cual hidroliza el segmento
citoplamático de ICA512; éste último migra al núcleo donde se une al factor de
transcripción STAT5, impidiendo su defosforilación y regulando positivamente la
expresión del gen de la insulina (29). En consecuencia la liberación
de insulina contenida en los gránulos secretores es comunicada al núcleo donde
funciona como un mecanismo de retroalimentación positiva iniciándose la
síntesis de insulina con lo cual se mantiene una cantidad adecuada de la
hormona en depósito.
La velocidad de la
traducción del ARNm de la preproinsulina se incrementa cuando los islotes
pancreáticos son incubados con altas concentraciones de glucosa (25 mM) evento
que es independiente de la transcripción (30).
Los resultados de los
estudios in vitro indican que la
estabilidad del ARNm de la preproinsulina disminuye en condiciones de una baja
concentración de glucosa y por el contrario se incrementa con la elevación de
la concentración de la hexosa (31).
Las proteínas que unen
polipirimidinas, regiones ricas en uridina y citosina en la región 5’ no traducida
del ARNm, incrementan la viabilidad del ARN y estimulan el inicio de la
traducción no solo de la preproinsulina sino también de otras proteínas de los
gránulos secretorios tales como la ICA512 y la PC2. Es interesante mencionar
que en la región 5’ no transcrita del ARNm de la preproinsulina existe una
secuencia de bases que juega un papel esencial en la regulación de la
traducción, ya que su remoción bloque la estimulación de la síntesis de
preproinsulina por la glucosa (32).
La regulación
post-transcripcional modula la síntesis de la insulina de manera inmediata, por
el contrario la regulación transcripcional modifica la síntesis de insulina a largo
plazo.