El genoma humano codifica 55 receptores con actividad de tirosina quinasa los cuales se agrupan en 19 subfamilias dependiendo de su estructura y características funcionales, en general están constituidos por un monómero el cual se dimeriza al unirse al ligando. La subfamilia del receptor de la insulina comprende: el receptor de la insulina (IR por sus siglas en inglés), el cual une insulina; el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina, el cual une los factores de crecimiento similares a la insulina I y II y el receptor huérfano relacionado con el receptor de la insulina, el cual no posee ligando conocido. Los miembros de esta subfamilia existen como dímeros aun en ausencia de ligando ⁽⁷⁾.

El IR tiene una estructura modular y es codificado por un gen ubicado en el cromosoma 19p13.2, el mismo posee 22 exones (secuencias del ADN o preARNm que codifican secuencia de aminoácidos en la proteína) y 21 intrones (secuencias del ADN o preARNm no codificantes). El exón 11, que codifica un segmento de 12 aminoácidos, puede ser alternativamente eliminado (splicing: eliminación de intrones y unión de exones) generando 2 isoformas del IR, a saber la isoforma A donde no se expresa el exón 11 y la isoforma B en la cual se expresa el exón 11, las cuales difieren discretamente en su afinidad por la insulina y su expresión en los tejidos, la isoforma A se encuentra en los tejidos fetales y la B en el hígado. Los IR son sintetizados como un proreceptor el cual es procesado por una enzima proteolítica del tipo de las furinas para formar las subunidades α y β, la subunidad α es abundantemente glicosilada, se forman los enlaces difulsuro y adquieren la estructura tridimensional⁽⁸⁾. El receptor de insulina es un heterotetramero constituido por 2 subunidades α y 2 β (α₂β₂). Las dos subunidades α son extracelulares y las dos subunidades β comienzan en la región extracelular, luego atraviesan la membrana plasmática y terminan en la región intracelular. Las 2 subunidades α están, altamente glicosiladas, unidas por 2 enlaces disulfuro (probablemente 4) y cada subunidad α se une a una subunidad β por un enlace disulfuro. Uno de los sitios de unión de la insulina está ubicado en las subunidades α y el otro en la interacción de las subunidades αβ; la porción citoplasmática de la subunidad β contiene el dominio de tirosina quinasa ⁽⁹⁾.

Las subunidades α están constituidas desde su extremo amino terminal por: un dominio rico en el aminoácido leucina (L1), seguido por un dominio rico en cisteína (C), luego un segundo dominio rico en leucina (L2), a continuación un dominio completo de fibronectina tipo III (F1), seguido de un dominio incompleto de fibronectina tipo III (F2) para terminar en un largo segmento carboxilo terminal (dominio inserto, ID por sus siglas en inglés) (Figura 1)⁽¹⁰⁾.

Figura 1. Estructura esquemática del receptor de Insulina. Las subunidades α, están ubicadas en la porción extracelular (en el esquema delineadas en negro) y constituidas por: un dominio rico en leucina (L1) luego un dominio rico en cisteína (C) seguido por otro dominio rico en leucina (L2) a continuación esta un dominio completo de fibronectina III (F1) seguido por uno incompleto de fibronectina III (F2) finalizando en un largo segmento carboxilo terminal (ID). La subunidad β se encuentra tanto en la parte extracelular como en el citoplasma y está delineada en azul, comienza con un corto dominio amino terminal (no se muestra en el esquema), seguido por el complemento del dominio de fibronectina III F2, a continuación se encuentra un dominio completo de fibronectina III (F3), luego está el segmento α helicoidal transmembranoso. En la parte citoplasmática de la subunidad β se encuentran la porción yuxtamembranosa seguida por el dominio de tirosina quinasa formado por los lóbulos N y C, en el cual se destaca el asa activadora, por último está en extremo carboxilo terminal. Se destacan las tirosinas (Y) que son autofosforiladas por el receptor.

Las subunidades β comienzan por un corto segmento amino terminal seguido por la porción final del dominio F2 de fibronectina tipo III seguido por un tercer dominio completo de fibronectina tipo III (F3) el cual se continua con el segmento de transmembrana, se piensa que el mismo adopta un configuración α helicoidal. La porción citoplasmática de la subunidad β está constituida por una porción yuxtamembranosa de unos 30 aminoácidos seguido del dominio de tirosina quinasa de unos 300 aminoácidos en el cual se describen dos lóbulos designados N y C, por último se encuentra la región carboxilo terminal de unos 70 aminoácidos (Figura 1)⁽¹⁰⁾.

Dado que el receptor comprende porciones extra e intracelulares, incluyendo un segmento que atraviesa la membrana plasmática y que posee una gran cantidad de carbohidratos, ha sido difícil realizar estudios cristalográficos de la molécula completa, en consecuencia los estudios tridimensionales han estado confinados a los dominios intra y extracelulares. La estructura del dominio extracelular muestra una conformación de simetría doble antiparalela (el extremo amino terminal de una subunidad α se aproxima y empaqueta al extremo carboxilo terminal de la otra subunidad α) de una “V” invertida, los dominios F1, F2 y F3 están dirigidas como un tallo lineal desde la membrana plasmática hacía afuera y los dominios L1, C y L2 de nuevo hacía la membrana plasmática; así mismo los dominios L1, C y L2 de un monómero αβ se empaquetan contra las dominios F1, F2 y F3 del otro monómero⁽¹¹⁾ (Figura 1).

Se describen dos sitios de unión del receptor a la insulina: el sitio 1 está formado por el primer dominio rico en leucina (L1) de una subunidad α y los 16 aminoácidos finales del extremo carboxilo terminal del dominio ID de la otra subunidad α. Se piensa que el sitio 2 de unión a la insulina involucra las asas de los dominios de fibronectina III, F1 y F2 de las subunidades αβ de la otra mitad del receptor; el sitio 1 se considera el más importante de los sitios de unión de la insulina a su receptor⁽¹²⁾.

El análisis cristalográfico de la porción citoplasmática de la subunidad β ha sido realizado en varios estados de fosforiloación y en presencia y ausencia de substratos (Mg⁺⁺ ATP y proteínas). El lóbulo amino terminal N, presenta cinco cadenas de lámina plegada (configuración β) y una porción α helicoidal; por otro lado el lóbulo carboxilo terminal C principalmente tiene una estructura α helicoidal ⁽¹³⁾. La actividad de tirosina quinasa, del IR, está regulada por el estado de fosforilación del asa de activación presente en el lóbulo C la cual comienza con el tripeptido ¹¹⁵⁰aspartico-fenilalania-glicina y se extiende hasta la prolina 1170, en la misma se encuentran tres sitios de autofosforilación, las tirosinas: 1158; 1162 y 1163 las cuales son fosforiladas en trans cuando el dominio extracelular se une a la insulina (la unión de la insulina ocurre en un dímero αβ y la fosforilación ocurre en el otro) ⁽¹³⁾.

Aun cuando IR es un heterotetrámero (α₂β₂) se piensa que el complejo de activación ocurre por la unión de una sola molécula de insulina asimétricamente al IR con una afinidad en el orden subnanomolar (0,2 nM), en consecuencia el cambio conformacional ocurre (o principalmente ocurre) en uno de los dímeros αβ. A concentraciones mayores de insulina se observa un efecto cooperativo negativo para la unión a los dos sitios equivalentes en IR⁽¹⁴⁾. Los dos sitios de unión a la insulina están opuestos cercanamente, sugiriendo que los cambios conformacionales inducidos por la unión de la hormona al IR sean relativamente sutiles⁽¹⁵⁾.

En ausencia de insulina, condición basal, la transfosforilación del dominio de tirosina quinasa está limitado por un mecanismo desconocido, la unión de la insulina al dominio extracelular induce una transición estructural en el receptor que facilita la transfosforilación del dominio citoplasmático de tirosina quinasa. Existen al menos dos posibles explicaciones para la condición basal: la primera postula que los dominios de tirosina quinasa están espacialmente separados lo cual impide el proceso de transfosforilación, en la segunda, los dominios de tirosina quinasa se encuentran próximos espacialmente pero dispuestos de tal manera que se impide la transfosforrilación, probablemente por la existencia de un dímero inhibitorio⁽¹⁶⁾.

En la condición basal y en la ausencia de Mg⁺⁺ ATP el asa activadora adopta una configuración que ocluye el sitio de unión del ATP con lo cual se previene la autofosforilación de las tirosinas en cis, esto es debido a que la longitud del asa activadora es tal que no permite la unión simultanea del ATP y la tirosina a fosforilarse (Y1162) al sitio activo ⁽¹⁷⁾.

Se demostró que la primera tirosina en autofosforilarse, en el asa activadora, es la 1162 seguida por las tirosinas 1158 y 1163⁽¹⁸⁾. En la estructura cristalina, se ha podido observar que la tirosina 1162 de una subunidad αβ de IR se encuentra unido al centro activo de la subunidad αβ contralateral (en trans); esta configuración se adopta gracias a la fuerte unión del ATP lo cual fuerza al asa activadora a separarse no ocluyendo el sitio de unión del nucleótido ⁽¹⁹⁾.

Una vez que IR es transfosforilado en las tirosinas 1158; 1162 y 1163, el asa activadora es estabilizada en una conformación óptima para unir los substratos: Mg⁺⁺ ATP y las tirosinas de las proteínas y para que ocurra la catálisis. Aun cuando la fosforilación de la tirosina 1163 es la más importante para la estabilización del asa activadora, la fosforilación de las tres tirosinas es importante para la unión a los substratos del receptor ⁽¹⁰⁾.

Además se fosforila una tirosina en la región yuxtamembranosa (Y 972) la cual es importante para la unión y activación de las proteínas substratos del IR (IRS por sus siglas en ingles) y de las proteínas Shc (son 3 proteínas de PM 46; 52 y 66 KDal que poseen en extremo amino terminal dominios de unión a fosfotirosina y en el extremo carboxilo terminal dominios SH2). Así mismo se fosforilan 2 tirosinas (Y1328 y Y1334) en la porción carboxilo terminal ⁽¹⁰⁾.

El mecanismo y la cinética de la unión de la insulina a su receptor ha sido ampliamente estudiado⁽³⁾, la misma es compleja y muestra cooperatividad negativa; solo una molécula de insulina se une al receptor con alta afinidad y la unión de otra molécula de insulina lo hace con baja afinidad probablemente por asimetría inducida por ligando.

En la insulina se describen 2 sitios de unión al receptor, el sitio 1 o “superficie de unión clásica” incluye aminoácidos de ambas cadenas, siendo los de la cadena A: A1 Gly, A5 Gln, A19 Tyr y A21 Asn y los residuos de la cadena B son: B12 Val, B16 Tyr, B24 Phe, B25 Phe y B26 Tyr. En sitio 2 están incluidos también aminoácidos de ambas cadenas: Ser A12, Leu A13, Glu A17, His B10, Glu B13 y Glu B17. En general se acepta que el sitio 1 de la insulina se une al sitio 1 de IR y el sitio 2 de la insulina se une al sitio 2 del receptor ⁽³⁾.

Aun cuando se ha progresado bastante en el conocimiento de la estructura de los dominios extracelular y citoplasmático del IR, en la actualidad no se disponen de estudios cristalográficos del receptor completo en la presencia y ausencia de insulina y en consecuencia no se dispone de información sobre como la unión del ligando al dominio extracelular condiciona la activación del dominio citoplasmático de tirosina quinasa⁽⁷⁾. Existe controversia sobre el tipo de cambio conformacional que ocurre y si el incremento de la actividad de tirosina quinasa ocurre por activación o por eliminación de una actividad inhibitoria.