Octubre-Diciembre 2017 72
ISSN 1317-987X
 
Buscar




Artículos
 



Pediatría
Niveles de prohepcidina sérica y estado nutricional del hierro en niños con síntomas gástricos asociados a infección con Helicobacter pylori.

Introducción

El Helicobacter pylori (H. pylori) fue aislado del epitelio gástrico de pacientes con gastritis crónica por Warren y Marshall al inicio de los años 80 (1) y estos investigadores australianos, ganaron el premio Nobel de Medicina en el 2005 por el descubrimiento de esta bacteria y su papel en la etiología en la gastritis y la úlcera péptica (2,3). Este descubrimiento cambió el paradigma en relación al tratamiento de estas patologías, que de ser consideradas como problemas psicosomáticos pasaron a ser consideradas enfermedades infecciosas (3).

Aunque inicialmente el énfasis en relación con las patologías asociadas con la infección por H. pylori se enfocó en las gastritis y la úlcera péptica, pronto se descubrió que también está asociado con otros problemas del aparato gastrointestinal superior como son la úlcera duodenal y dos tipos de cáncer gástrico, el linfoma MALT (linfoma asociado al tejido linfoide) y el adenocarcinoma gástrico. Sin embargo, la prevalencia de estas patologías entre los individuos infectados es muy baja (4), no obstante, al H. pylori se lo considera un Carcinógeno Tipo I y es la única bacteria considerada como un carcinógeno (4).

Se ha estimado que aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada (5) y estos niveles son aún más altos en los países en desarrollo (6) donde se estima que alcanza a un 70% (7). Esto lo justifican las peores condiciones sanitarias prevalentes en los países en desarrollo, ya que las vías de transmisión del H. pylori ocurren de persona a persona por la vía oral o fecal y las malas condiciones sanitarias (disponibilidad de agua potable para aseo personal y de los alimentos, así como las limitaciones en la disposición adecuada de las aguas negras) favorecen la transmisión y aumentan la prevalencia de infección. En estas condiciones los individuos contraen la infección en la infancia (5 a 10 años) y pueden mantenerla de por vida a menos que se la trate adecuadamente (7).

La discusión anterior señala que de la población de individuos infectados con H. pylori a nivel mundial, en la gran mayoría, la infección cursa sin síntomas gastrointestinales. Sin embargo, se ha propuesto que el H. pylori podría en personas infectadas, favorecer el desarrollo de una serie de patologías extragástricas (8) entre ellas: enfermedades hematológicas como la deficiencia de hierro (8, 9,10) y la Púrpura trombocitopénica inmune (10), enfermedades cardiovasculares y el asma (10), accidentes cerebro vasculares isquémicos, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y migrañas (10). Además, el H. pylori se ha asociado con enfermedades dermatológicas como la urticaria crónica idiopática (8,10) y otras patologías como el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la rosácea y la fibromialgia (10). También se ha observado que el H. pylori puede colonizar la placa dentobacteriana contribuyendo con patologías de la cavidad oral y sirviendo como un reservorio de la bacteria en pacientes con gastritis (11).

Un aspecto novedoso que relaciona al H. pylori con patologías extragástricas es su efecto potencial sobre la naturaleza de la microflora gástrica (12) o intestinal (13). Esto se refiere al efecto que podría tener la colonización o erradicación del H. pylori en la diversidad y composición de la comunidad de bacterias (microbioma o microbiota) presentes en el estómago y/o intestino a través del eje de señalización conocido como eje: microbioma-sistema gastrointestinal-cerebro (13) e incluye las toxinas o compuestos benéficos producidos por la microbiota, pero también su relación bidireccional con el sistema inmune y neuroendocrino del hospedador (13,14). Esto se ha asociado con problemas del intestino inferior como es el colon irritable (13) y posiblemente con la obesidad y sus enfermedades crónicas asociadas como son el síndrome metabólico, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (13,14).

Así como la relación entre el microbioma intestinal y la salud del hospedador se ha ido aclarando con el tiempo (15,16), de la relación entre el microbioma gástrico y la salud se sabe menos. La microbiota gástrica en individuos H. pylori negativos es diversa (12), pero la colonización con H. pylori reduce esta diversidad y el H. pylori predomina alcanzando a más del 90% de la microbiota presente y una vez erradicado con antibióticos no muestra la resiliencia característica de la microbiota intestinal (16). La bacteria parece estar especialmente adaptada para colonizar este nicho (16) y está de acuerdo con que una fracción muy importante de la población del mundo está infectada sin síntomas gastrointestinales (7, 9, 14, 16), persiste por décadas y se considera parte de la flora nativa de la mucosa gástrica de los mamíferos, que ha colonizado la mucosa gástrica del ser humanos desde hace miles de años (4,14). Para lograr este equilibrio la bacteria exhibe características antigénicas que le permiten evadir una respuesta inmune, innata y adquirida, agresiva del hospedador (13,14), con lo que puede persistir en la mucosa gástrica por años, a pesar del ambiente excesivamente ácido (pH 2) del estómago. La existencia de este ajuste H. pylori-hospedador lo demuestran niveles antigénicos séricos que se mantienen constantes durante décadas (14) y la alta prevalencia de infección en una población que se mantiene asintomática (4, 9, 13, 14).

Esta simbiosis, de acuerdo a los expertos es conveniente para ambos, ya que por una parte la bacteria utilizando el nicho y la nutrición adecuada provistos por el hospedador logra persistir y a su vez el hospedador también se beneficia ya que el H. pylori establecido, limita la colonización por otras bacterias (9,14) potencialmente patógenas como son las que producen diarreas o cepas más agresivas del propio H. pylori (9) y al mantener un sistema inmune tolerante podría prevenir enfermedades alérgicas como asma y otras enfermedades autoinmunes (4,8,14,16).

Por estas razones, se ha sugerido que la reducción en la prevalencia de infección con H. pylori que ha ocurrido en respuesta al aumento en las condiciones socio económicas y al uso de antibióticos, que ha caracterizado la fracción final del siglo 20 y comienzos del 21, pudiera estar relacionada con el incremento en algunas enfermedades que han aumentado en el mismo período como son: el reflujo gastroesofágico, el esófago de Barret, el asma, la diabetes, la obesidad y varios tipos de cáncer (4,14,16,17), por lo que la erradicación indiscriminada del H. pylori en pacientes asintomáticos pudiera no ser conveniente (4,14,16,17). La microbiota gástrica de los individuos infectados está formada por una diversidad enorme de cepas de H. pylori que forman colonias muy numerosas (108-1010 organismos/estómago) que contribuyen a la fisiología normal del estómago, mientras se mantiene un equilibrio adecuado entre los eventos inmunes que persiguen la erradicación de la bacteria junto con la presencia de eventos de virulencia bacteriana (4,9, 14, 16,17).

Es importante señalar que la evidencia que relaciona al H. pylori con enfermedades extragástricas es mucho más débil que las que lo relacionan con las enfermedades del aparato gastrointestinal superior (18). No obstante, dentro de este cúmulo de patologías extragástricas, la deficiencia de hierro y la anemia muestran una fuerte relación con la infección con H. pylori (9,10). El primer estudio señalando un efecto negativo de la infección H. pylori sobre el estado nutricional del hierro se publicó en 1993 (19) y desde entonces, se han publicado múltiples trabajos que abarcan un número importante de sujetos adultos y niños, muchos de ellos incluidos en tres metaanálisis tal como describe en detalle Serrano y colaboradores (9) y que concluyen que la mayoría de los trabajos muestran que la infección con H. pylori resulta en una deficiencia de hierro y/o anemia ferropénica. Esta deficiencia se puede corregir administrando hierro, pero el tratamiento es más efectivo si la administración de hierro se realiza posterior a la erradicación de la bacteria (9). Estos autores también señalan que dentro de estos estudios, algunos no apoyan la idea de un efecto negativo de la infección con H. pylori sobre el estado nutricional del hierro y en consecuencia se requiere de más investigaciones para resolver este debate (9). Esto es importante, especialmente en países en desarrollo donde coinciden las más altas prevalencias de infección con las mayores deficiencias de hierro (6, 9, 20, 21).

Desde un punto de vista teórico hay una serie de factores que podrían justificar la relación entre H. pylori y su efecto negativo sobre el metabolismo del hierro (9) entre ellas se destacan: a) Altos requerimientos de hierro para la colonización y persistencia de H. pylori. b) Altos niveles de lactoferrina en los neutrófilos polimorfo nucleares que se infiltran en respuesta a la infección con H. pylori y que secuestran el hierro dietario, haciéndolo indisponible tanto para la bacteria como para el hospedador. c) Reducción en la producción de ácido en respuesta a la infección del cuerpo del estómago con H. pylori (14) que limita la conversión del hierro férrico a ferroso que es más soluble y, que es la forma en la que se absorbe el hierro no hemo de la dieta. d) Bajos niveles de ácido ascórbico en los pacientes H. pylori positivos (9) y que es uno de los componentes de la dieta que estimula la absorción del hierro (9,10) y e) Pérdidas de hierro asociadas a úlceras gástricas sangrantes y cáncer gástrico (10).

Un aspecto muy importante que podría explicar la deficiencia de hierro observada en sujetos infectados con H. pylori es el efecto de esta infección sobre el eje hepcidina-ferroportina (9). La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos sintetizado principalmente en el hígado. Esta hormona, actúa sobre el único exportador de hierro celular, actualmente conocido, que es la ferroportina presente en la membrana celular. La unión de la hepcidina con la ferroportina causa la internalización y destrucción de la ferroportina dentro de la célula con lo cual se limita su capacidad para exportar hierro (9, 20, 21, 22). La ferroportina se expresa principalmente en los enterocitos del duodeno y macrófagos. En consecuencia cuando los niveles de hepcidina se elevan, tanto la absorción del hierro dietario como el reciclaje del hierro presente en los eritrocitos senescentes por los macrófagos, se reduce, por lo que se puede producir deficiencia de hierro y/o anemia (9, 20, 21, 22). En contraste, una reducción persistente de la hepcidina produce acumulación de hierro y hemocromatosis (21,22).

Trabajos anteriores (21,22) muestran que las principales causas de una elevada hepcidina son 1) Aumento en el hierro sistémico que tiene por objeto mantener la homeostasis del hierro y 2) La presencia de condiciones tales como infección, inflamación y trauma, cuyo principal objetivo es secuestrar el hierro al interior de los tejidos, evitando que pueda ser utilizado por bacterias invasoras para su crecimiento y propagación (21,22). El presente trabajo tuvo como objetivo determinar si en pacientes infectados y con gastritis asociada a la infección con H. pylori, los niveles de prohepcidina (un precursor de la hepcidina de 60 aminoácidos) pudieran estar relacionados con el estado nutricional del hierro en los mismos individuos. Es importante señalar que la prohepcidina no tiene actividad hormonal, pero se sintetiza y circula a concentraciones similares a la hepcidina (22) y su concentración sérica aumenta con el estado del hierro y los niveles inflamatorios tal como ocurre con la hepcidina activa. Actualmente no se sabe cuál es la función de la prohepcidina pero pudiera servir como un precursor de acceso rápido cuando se requiere hepcidina (22).

En relación con el objetivo de este trabajo, hay que indicar que existe literatura (9) que señala que ni los niveles séricos de hepcidina, ni de prohepcidina están asociados con la anemia o la deficiencia de hierro observada en pacientes infectados con H. pylori (9), mientras que otros autores han reportado lo contrario (20, 21, 22) y en general la hipoferremia y anemia asociadas con las diarreas ulcerativas y la enfermedad de Crohn que afectan al aparato gastrointestinal inferior si se han asociado con hiperhepcidinemias (23). Con respecto a esta discrepancia, los autores del presente trabajo, en una publicación anterior (21) reportaron que en niños sanos no infectados con H. pylori los niveles séricos de prohepcidina correlacionaron positivamente con la concentración sérica de ferritina, señalando que en estos niños la prohepcidina aumenta al aumentar la reserva de hierro (función homeostática). En contraste, en niños infectados con H. pylori pero asintomáticos, los niveles de prohepcidina no correlacionaron con las reservas de hierro pero correlacionaron positivamente con los niveles de inflamación y con la severidad de la infección con H. pylori, indicando que en estos niños prevaleció la función antibacterial de la hepcidina sobre la función homeostática y en consecuencia, apoya la idea de que la deficiencia de hierro y la anemia observada con frecuencia en pacientes infectados con H. pylori pudiera deberse a una hiperhepcidinemia.

Con el fin de profundizar en la relación entre los niveles de prohepcidina y la deficiencia de hierro asociada con la infección con H. pylori, en el presente trabajo se estudiaron niños infectados con H. pylori pero que a diferencia del estudio anterior (21), tenían además síntomas de la infección como dolor abdominal, gastritis, nausea y vómitos y otras molestias abdominales típicas de esta infección (24). Como esta condición, es señal de un estado proinflamatorio mayor a la que muestran los pacientes sin síntomas, se planteó como hipótesis que en estos niños el efecto inflamatorio del H. pylori sobre los niveles de prohepcidina, también deberían ser más severos y en consecuencia mostrarían niveles mayores de prohepcidina y de deficiencia de hierro. Además, como la literatura es ambigua en relación con los efectos de la erradicación del H. pylori sobre el estado nutricional del hierro (24), en este trabajo se estudió la relación entre los niveles séricos de prohepcidina y el estado nutricional del hierro antes y después de la erradicación de la bacteria.


Niveles de prohepcidina sérica y estado nutricional del hierro en niños con síntomas gástricos asociados a infección con Helicobacter pylori.
Introducción
Materiales y métodos
Resultados
Discusión
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





Instituto de Medicina Tropical - Facultad de Medicina - Universidad Central de Venezuela.
Elaborado por el Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas CAIBCO,
caibco@ucv.ve
Este portal ha sido desarrollado gracias al apoyo del Fonacit