El Helicobacter pylori (H. pylori) fue
aislado del epitelio gástrico de pacientes con gastritis crónica por Warren y
Marshall al inicio de los años 80 (1) y estos investigadores
australianos, ganaron el premio Nobel de Medicina en el 2005 por el
descubrimiento de esta bacteria y su papel en la etiología en la gastritis y la
úlcera péptica (2,3). Este descubrimiento cambió el paradigma en
relación al tratamiento de estas patologías, que de ser consideradas como
problemas psicosomáticos pasaron a ser consideradas enfermedades infecciosas (3).
Aunque inicialmente el énfasis en
relación con las patologías asociadas con la infección por H. pylori se enfocó en las gastritis y la úlcera péptica, pronto se
descubrió que también está asociado con otros problemas del aparato
gastrointestinal superior como son la úlcera duodenal y dos tipos de cáncer
gástrico, el linfoma MALT (linfoma asociado al tejido linfoide) y el
adenocarcinoma gástrico. Sin embargo, la prevalencia de estas patologías entre
los individuos infectados es muy baja (4), no obstante, al H. pylori se lo considera un Carcinógeno
Tipo I y es la única bacteria considerada como un carcinógeno (4).
Se ha estimado que
aproximadamente la mitad de la población mundial está infectada (5)
y estos niveles son aún más altos en los países en desarrollo (6)
donde se estima que alcanza a un 70% (7). Esto lo justifican las
peores condiciones sanitarias prevalentes en los países en desarrollo, ya que
las vías de transmisión del H. pylori
ocurren de persona a persona por la vía oral o fecal y las malas condiciones
sanitarias (disponibilidad de agua potable para aseo personal y de los
alimentos, así como las limitaciones en la disposición adecuada de las aguas
negras) favorecen la transmisión y aumentan la prevalencia de infección. En
estas condiciones los individuos contraen la infección en la infancia (5 a 10 años)
y pueden mantenerla de por vida a menos que se la trate adecuadamente (7).
La discusión anterior señala que
de la población de individuos infectados con H. pylori a nivel mundial, en la gran mayoría, la infección cursa
sin síntomas gastrointestinales. Sin embargo, se ha propuesto que el H. pylori podría en personas infectadas,
favorecer el desarrollo de una serie de patologías extragástricas (8)
entre ellas: enfermedades hematológicas como la deficiencia de hierro (8, 9,10) y la Púrpura trombocitopénica inmune (10),
enfermedades cardiovasculares y el asma (10), accidentes cerebro
vasculares isquémicos, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y
migrañas (10). Además, el H.
pylori se ha asociado con enfermedades dermatológicas como la urticaria
crónica idiopática (8,10) y otras patologías como el síndrome
metabólico, la resistencia a la insulina, la rosácea y la fibromialgia (10).
También se ha observado que el H. pylori
puede colonizar la placa dentobacteriana contribuyendo con patologías de la
cavidad oral y sirviendo como un reservorio de la bacteria en pacientes con
gastritis (11).
Un aspecto novedoso que relaciona
al H. pylori con patologías
extragástricas es su efecto potencial sobre la naturaleza de la microflora
gástrica (12) o intestinal (13). Esto se refiere al
efecto que podría tener la colonización o erradicación del H. pylori en la diversidad y composición de la comunidad de
bacterias (microbioma o microbiota) presentes en el estómago y/o intestino a
través del eje de señalización conocido como eje: microbioma-sistema
gastrointestinal-cerebro (13) e incluye las toxinas o compuestos
benéficos producidos por la microbiota, pero también su relación bidireccional
con el sistema inmune y neuroendocrino del hospedador (13,14). Esto
se ha asociado con problemas del intestino inferior como es el colon irritable (13)
y posiblemente con la obesidad y sus enfermedades crónicas asociadas como son
el síndrome metabólico, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares (13,14).
Así como la relación entre el
microbioma intestinal y la salud del hospedador se ha ido aclarando con el
tiempo (15,16), de la relación entre el microbioma gástrico y la
salud se sabe menos. La microbiota gástrica en individuos H. pylori negativos es diversa (12), pero la
colonización con H. pylori reduce
esta diversidad y el H. pylori
predomina alcanzando a más del 90% de la microbiota presente y una vez
erradicado con antibióticos no muestra la resiliencia característica de la
microbiota intestinal (16). La bacteria parece estar especialmente adaptada para colonizar este nicho (16)
y está de acuerdo con que una fracción muy importante de la población del mundo
está infectada sin síntomas gastrointestinales (7, 9, 14, 16),
persiste por décadas y se considera parte de la flora nativa de la mucosa
gástrica de los mamíferos, que ha colonizado la mucosa gástrica del ser humanos
desde hace miles de años (4,14). Para lograr este equilibrio la
bacteria exhibe características antigénicas que le permiten evadir una
respuesta inmune, innata y adquirida, agresiva del hospedador (13,14),
con lo que puede persistir en la mucosa gástrica por años, a pesar del ambiente
excesivamente ácido (pH 2) del estómago. La existencia de este ajuste H. pylori-hospedador lo demuestran
niveles antigénicos séricos que se mantienen constantes durante décadas (14)
y la alta prevalencia de infección en una población que se mantiene
asintomática (4, 9, 13, 14).
Esta simbiosis, de acuerdo a los
expertos es conveniente para ambos, ya que por una parte la bacteria utilizando
el nicho y la nutrición adecuada provistos por el hospedador logra persistir y
a su vez el hospedador también se beneficia ya que el H. pylori establecido, limita la colonización por otras bacterias (9,14)
potencialmente patógenas como son las que producen diarreas o cepas más
agresivas del propio H. pylori (9)
y al mantener un sistema inmune tolerante podría prevenir enfermedades
alérgicas como asma y otras enfermedades autoinmunes (4,8,14,16).
Por estas razones, se ha sugerido
que la reducción en la prevalencia de infección con H. pylori que ha ocurrido en respuesta al aumento en las
condiciones socio económicas y al uso de antibióticos, que ha caracterizado la
fracción final del siglo 20 y comienzos del 21, pudiera estar relacionada con
el incremento en algunas enfermedades que han aumentado en el mismo período
como son: el reflujo gastroesofágico, el
esófago de Barret, el asma, la diabetes, la obesidad y varios tipos de cáncer (4,14,16,17),
por lo que la erradicación indiscriminada del H. pylori en pacientes asintomáticos pudiera no ser conveniente (4,14,16,17).
La microbiota gástrica de los individuos infectados está formada por una diversidad
enorme de cepas de H. pylori que
forman colonias muy numerosas (108-1010
organismos/estómago) que contribuyen a la fisiología normal del estómago,
mientras se mantiene un equilibrio adecuado entre los eventos inmunes que
persiguen la erradicación de la bacteria junto con la presencia de eventos de
virulencia bacteriana (4,9, 14, 16,17).
Es importante señalar que la
evidencia que relaciona al H. pylori
con enfermedades extragástricas es mucho más débil que las que lo relacionan
con las enfermedades del aparato gastrointestinal superior (18). No
obstante, dentro de este cúmulo de patologías extragástricas, la deficiencia de
hierro y la anemia muestran una fuerte relación con la infección con H. pylori (9,10). El primer
estudio señalando un efecto negativo de la infección H. pylori sobre el estado nutricional del hierro se publicó en 1993
(19) y desde entonces, se han publicado múltiples trabajos que
abarcan un número importante de sujetos adultos y niños, muchos de ellos
incluidos en tres metaanálisis tal como describe en detalle Serrano y
colaboradores (9) y que concluyen que la mayoría de los trabajos
muestran que la infección con H. pylori
resulta en una deficiencia de hierro y/o anemia ferropénica. Esta deficiencia
se puede corregir administrando hierro, pero el tratamiento es más efectivo si
la administración de hierro se realiza posterior a la erradicación de la
bacteria (9). Estos autores también señalan que dentro de estos
estudios, algunos no apoyan la idea de un efecto negativo de la infección con H. pylori sobre el estado nutricional
del hierro y en consecuencia se requiere de más investigaciones para resolver
este debate (9). Esto es importante, especialmente en países en
desarrollo donde coinciden las más altas prevalencias de infección con las
mayores deficiencias de hierro (6, 9, 20, 21).
Desde un punto de vista teórico
hay una serie de factores que podrían justificar la relación entre H. pylori y su efecto negativo sobre el
metabolismo del hierro (9) entre ellas se destacan: a) Altos
requerimientos de hierro para la colonización y persistencia de H. pylori. b) Altos niveles de
lactoferrina en los neutrófilos polimorfo nucleares que se infiltran en
respuesta a la infección con H. pylori
y que secuestran el hierro dietario, haciéndolo indisponible
tanto para la bacteria como para el hospedador. c) Reducción en la producción
de ácido en respuesta a la infección del cuerpo del estómago con H. pylori (14) que limita la
conversión del hierro férrico a ferroso que es más soluble y, que es la forma
en la que se absorbe el hierro no hemo de la dieta. d) Bajos niveles de ácido
ascórbico en los pacientes H. pylori
positivos (9) y que es uno de los componentes de la dieta que
estimula la absorción del hierro (9,10) y e) Pérdidas de hierro
asociadas a úlceras gástricas sangrantes y cáncer gástrico (10).
Un aspecto muy importante que
podría explicar la deficiencia de hierro observada en sujetos infectados con H. pylori es el efecto de esta infección
sobre el eje hepcidina-ferroportina (9). La hepcidina es un péptido
de 25 aminoácidos sintetizado principalmente en el hígado. Esta hormona, actúa
sobre el único exportador de hierro celular, actualmente conocido, que es la ferroportina presente en la
membrana celular. La unión de la hepcidina con la ferroportina causa la
internalización y destrucción de la ferroportina dentro de la célula con lo
cual se limita su capacidad para exportar hierro (9, 20, 21, 22). La
ferroportina se expresa principalmente en los enterocitos del duodeno y
macrófagos. En consecuencia cuando los niveles de hepcidina se elevan, tanto la
absorción del hierro dietario como el reciclaje del hierro presente en los
eritrocitos senescentes por los macrófagos, se reduce, por lo que se puede
producir deficiencia de hierro y/o anemia (9, 20, 21, 22). En
contraste, una reducción persistente de la hepcidina produce acumulación de
hierro y hemocromatosis (21,22).
Trabajos anteriores (21,22)
muestran que las principales causas de una
elevada hepcidina son 1) Aumento en el hierro sistémico que tiene por objeto
mantener la homeostasis del hierro y 2) La presencia de condiciones tales como
infección, inflamación y trauma, cuyo principal objetivo es secuestrar el
hierro al interior de los tejidos, evitando que pueda ser utilizado por
bacterias invasoras para su crecimiento y propagación (21,22). El presente
trabajo tuvo como objetivo determinar si en pacientes infectados y con
gastritis asociada a la infección con H.
pylori, los niveles de prohepcidina (un precursor de la hepcidina de 60
aminoácidos) pudieran estar relacionados con el estado nutricional del hierro
en los mismos individuos. Es importante señalar que la prohepcidina no tiene
actividad hormonal, pero se sintetiza y circula a concentraciones similares a
la hepcidina (22) y su concentración sérica aumenta con el estado
del hierro y los niveles inflamatorios tal como ocurre con la hepcidina activa.
Actualmente no se sabe cuál es la función de la prohepcidina pero pudiera
servir como un precursor de acceso rápido cuando se requiere hepcidina (22).
En relación con el objetivo de
este trabajo, hay que indicar que existe
literatura (9) que señala que ni los niveles séricos de hepcidina,
ni de prohepcidina están asociados con la anemia o la deficiencia de hierro
observada en pacientes infectados con H.
pylori (9), mientras que otros autores han reportado lo
contrario (20, 21, 22) y en general la hipoferremia y anemia
asociadas con las diarreas ulcerativas y la enfermedad de Crohn que afectan al
aparato gastrointestinal inferior si se han asociado con hiperhepcidinemias (23).
Con respecto a esta discrepancia, los autores del presente trabajo, en una publicación anterior (21)
reportaron que en niños sanos no infectados con H. pylori los niveles séricos de prohepcidina correlacionaron
positivamente con la concentración sérica de ferritina, señalando que en estos
niños la prohepcidina aumenta al aumentar la reserva de hierro (función
homeostática). En contraste, en niños infectados con H. pylori pero asintomáticos, los niveles de prohepcidina no
correlacionaron con las reservas de hierro pero correlacionaron positivamente
con los niveles de inflamación y con la severidad de la infección con H. pylori, indicando que en estos niños
prevaleció la función antibacterial de la hepcidina sobre la función
homeostática y en consecuencia, apoya la idea de que la deficiencia de hierro y
la anemia observada con frecuencia en pacientes infectados con H. pylori pudiera deberse a una
hiperhepcidinemia.
Con el fin de profundizar en la
relación entre los niveles de prohepcidina y la deficiencia de hierro asociada
con la infección con H. pylori, en el
presente trabajo se estudiaron niños infectados con H. pylori pero que a diferencia del estudio anterior (21),
tenían además síntomas de la infección como
dolor abdominal, gastritis, nausea y vómitos y otras molestias abdominales
típicas de esta infección (24). Como esta condición, es señal de un
estado proinflamatorio mayor a la que muestran los pacientes sin síntomas, se
planteó como hipótesis que en estos niños el efecto inflamatorio del H. pylori sobre los niveles de
prohepcidina, también deberían ser más severos y en consecuencia mostrarían niveles
mayores de prohepcidina y de deficiencia de hierro. Además, como la literatura
es ambigua en relación con los efectos de la erradicación del H. pylori sobre el estado nutricional
del hierro (24), en este trabajo se estudió la relación entre los
niveles séricos de prohepcidina y el estado nutricional del hierro antes y
después de la erradicación de la bacteria.