Enero-Marzo 2018 73
ISSN 1317-987X
 
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Parasitología
Propiedades químicas estructurales de compuestos que actúan contra el Trypanosoma brucei (Revisión)

Situación actual

Las enfermedades infecciosas, entre ellas la tripanosomiasis, tienen en común el no ser predecibles; poseer pocos mecanismos de transmisión; tener un impacto global; ser controlables con medidas de salud pública; y ser transmitidas por un solo agente, altamente adaptable, situación que le otorga inmensas ventajas evolutivas de supervivencia. Debido a ello, existe un reto constante entre el devenir del comportamiento humano y la adaptabilidad del agente infeccioso. Por otra parte, el trypanosoma es uno de los modelos celulares mejor estudiados, y su biología molecular, genética y metabolismo, así como los mecanismos inmunológicos desencadenados por la infección producida por este parásito, están ampliamente discutidos en libros de texto y bibliografía especializada. Finalmente, la historia de THA sugiere que la enfermedad puede haber sido un factor selectivo importante en la evolución de los homínidos, hecho que refuerza la certeza de que la enfermedad puede ser controlada, más no erradicada, debido a la co-evolución conjunta entre ambas especies. De hecho, la historia antigua y medieval indica que la tripanosomiasis africana afectó la vida de personas cuyo hogar era el Africa Sub-Sahara. Por su parte, la historia reciente analiza las especies causantes de la enfermedad, su modo de transmisión y el desarrollo de drogas para el tratamiento, así como los medios mediante los cuales se podría controlar la enfermedad. Estos estudios dejan en evidencia el hecho de que la producción de medicamentos contra la enfermedad del sueño no ha sido siempre exitosa por lo cual, persiste la búsqueda de nuevos medicamentos más baratos, mejores y específicos.(1)

Sin embargo, y basados en el hecho de que el número de nuevos casos de tripanosomiasis notificados entre 2000 y 2012 ha disminuido un 73%, los objetivos de la OMS incluyen su eliminación como reto de salud pública para 2020. La OMS establece que para lograr este objetivo es fundamental reforzar y coordinar las medidas de control de la enfermedad y asegurar la continuidad de las actividades sobre el terreno entre ellas. Es decir: (1) reforzar los sistemas de vigilancia existentes; (2) asegurar la accesibilidad a las pruebas de diagnóstico y tratamiento; (3) apoyar el seguimiento del tratamiento y la aparición de fracaso terapéutico mediante la red; (4) desarrollar una base de datos de información y de análisis epidemiológicos, incluyendo un atlas sobre la tripanosomiasis africana, esto con la colaboración de la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO); (5) realizar actividades de capacitación a nivel de las zonas endémicas; (6) prestar apoyo a la investigación operacional con miras a mejorar los instrumentos de tratamiento y diagnóstico; (7) promover la colaboración con la FAO en lo relativo a la tripanosomiasis veterinaria, y con el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) en lo concerniente a la lucha anti-vectorial mediante la esterilización de las moscas macho con radiación; (8) promover la sinergia de las actividades de lucha anti-vectorial de la Unión Africana dirigidas por la Campaña Panafricana de Erradicación de la Mosca Tsetsé y la Tripanosomiasis.(2)

Todo esto pone sobre el tapete la necesidad de trascender el paradigma “que los estudios realizados en este organismo sean usados sólo como un modelo de biología celular y filogenético”(10).

De hecho, al hacer una búsqueda del número de publicaciones aparecidas en los últimos cinco años, en la base de datos NCBI-PubMed, que incluyan los términos THA y ensayos clínicos, encontramos que los resultados refieren apenas unos 40 artículos. Unos ocho están relacionados con las drogas desarrolladas recientemente contra la enfermedad del sueño: fexinidazol, benzoxaborole SCYX-7158 y la parfuramidine análogo a pentamidina DB289. Al hacer una búsqueda con el término Trypanosoma sólo, aparecen 4903 entradas, y al colocar los términos Trypanosoma y biología celular, aparecen 339 entradas. Estos números reflejan la dramática situación en la cual se encuentra el desarrollo de medicamentos en contra de estas enfermedades y enfatiza el hecho de que es imprescindible emplear la vasta información recabada en la literatura en pro del desarrollo de fármacos útiles para combatir estas devastadoras enfermedades. Veamos donde realmente nos encontramos en este campo, tomando como ejemplo la enfermedad en humanos.

El Fexinidazol fue desarrollado por Hoechst AG (ahora Sanofi-Aventis) en la década de 1980 como una droga antimicrobiana y antiparasitaria. En aquel momento no resultó, más ahora se ha vuelto a probar intensivamente en un modelo murino-de tripanosomiasis africana. Se encontró que el Fexinidazol es activo en este modelo de enfermedad. La droga, tiene biodisponibilidad por vía oral y atraviesa la barrera hematoencefálica; más aún, sus metabolitos, son eficaces como compuestos anti-THA en etapas avanzadas de la infección por T. b. rhodesiense y gambiense. Debido a ello esta droga se encuentra en ensayos clínicos de fase 2b desde mediados de 2012 (13,14).

El Benzoxaborole SCYX-7158 tiene potencia suficiente contra T. b. rhodesiense y gambiense. Adicionalmente, sus propiedades farmacocinéticas in vitro y luego de ser administrado de forma oral a roedores y primates, son adecuadas. Atraviesa la barrera hematoencefálica y es metabólicamente estable. Estas propiedades le adjudican la capacidad de ser útil en ambas etapas de la enfermedad. Debido a ello desde marzo de 2012 se encuentra en fase 1 de ensayo clínico (15).

El parfuramidine DB289 es un análogo de la pentamidina, ha estado en fase 3 de ensayos clínicos como medicamento oral contra la primera etapa de THA. Sin embargo, su toxicidad renal obligó a la culminación abrupta del ensayo (16).

La biodisponibilidad oral de fármacos anti-THA es un problema importante; debido a ello se ha intentado mejorar la escasa solubilidad en agua de algunos de ellos como el melarsoprol, al sintetizar complejos del fármaco con ciclodextrinas (CDs), a saber hidroxipropil-b-CD y metilado b-CD. Ambos complejos han sido exitosos en un modelo murino-THA en etapa tardía, aunque aún no se ha cuantificado su capacidad de producir los efectos secundarios graves (17,18).

En conclusión, el que haya al menos dos candidatos potenciales en ensayos clínicos, a fin de aumentar el abanico de medicamentos contra THA parece prometedor; es sin duda un avance en comparación con la situación de hace 10 años. Sin embargo, es mínimo, especialmente si consideramos que (a) ninguna de estas drogas se encuentra en fase 3; (b) hasta el 90 por ciento de los enfermos siguen muriendo, si llegan a la fase dos de la enfermedad; y (c) no existen candidatos para solventar la problemática veterinaria, que es inmensa.

Por ello, insistimos en la necesidad de ahondar en el desarrollo de fármacos tripanocidas, a pesar de que se esgrime el argumento de que la incidencia de casos y el número total de los mismos en África está disminuyendo (19, 20), y que la enfermedad veterinaria ataca zonas no ubicadas en los países desarrollados. A pesar de los avances políticos y sociales que han ocurrido en África desde 1995, cuando la OMS denunció la situación endémica de la enfermedad en el continente, sigue siendo primordial luchar por el fortalecimiento de las instituciones para aumentar su capacidad de trabajar en pro del control de la enfermedad (19, 20, 21, 22).


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NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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