Bioquímica
Mecanismo de acción de la insulina. (Revisión)
Introducción
La insulina es una hormona
polipeptídica anabólica producida por las células β de los islotes
pancreáticos, la cual juega un papel primordial en la regulación del
metabolismo. Aun cuando ha sido visualizada como una hormona relacionada con la
homeostasis del metabolismo de la glucosa, en la actualidad se sabe que ejerce
un amplio efecto pleotrópico. Un sistema de señalización similar al de la
insulina existe en todos los metazoarios y
regula mecanismos tales como la reproducción y las expectativas de vida (1).
El concepto de que la
insulina actúa promoviendo el paso de la glucosa a través de la membrana
plasmática de las células blanco (en lugar de actuar sobre enzimas específicas
del metabolismo intermediario) fue establecido por Levine y colaboradores(2)
quienes demostraron que la insulina incrementa considerablemente la
distribución de la galactosa en los perros eviscerados y nefrectomizados desde
un 46 % a un 75 % del peso corporal, valor el cual es muy cercano al contenido
de agua del organismo. A partir de esos resultados, postularon la siguiente
hipótesis de trabajo: “La Insulina actúa sobre la membrana celular de algunos
tejidos (músculo esquelético, entre otros) de
tal manera que se facilita la transferencia de las hexosas (quizás de otras
substancias también) desde el líquido extracelular al interior de la célula. El
destino intracelular de la hexosa depende de la disponibilidad de la célula de
vías metabólicas para su transformación. En el caso de la glucosa, la
deposición de glucógeno y su transformación en grasas depende de la velocidad
de su entrada a las células”.
Un avance importante fue el
concepto de que la insulina actúa sobre un receptor de membrana, el cual fue
primero caracterizado por métodos isotópicos y después bioquímicamente,
estableciéndose su estructura subunitario y su naturaleza glicoproteíca. Estos
primeros estudios han sido revisados por
De Meyts(3).
Luego de la demostración (4)
de que asociado al receptor de la insulina existe una actividad de tirosina
quinasa (transferencia del fosfato ϒ del ATP a una tirosina en un substrato
proteico) varios grupos demostraron que el receptor de la insulina tiene
actividad de tirosina quinasa y de que entre sus substratos se encuentra el
receptor en sí mismo. Posteriormente el receptor fue clonado (5,6).
Una vez que la insulina
se une al receptor, activando su autofosforilación, éste recluta una serie de
proteínas con lo cual se propaga corriente abajo la señal. Entre las proteínas
reclutadas se encuentran: las proteínas substratos del receptor de insulina (proteínas
IRS, por sus siglas en inglés), proteínas Shc (proteína codificada por el gen SHC y tiene relación con la apoptosis y
la resistencia a drogas de las células de mamíferos. Su sobre expresión está
asociada a carcinogénesis y metástasis) y las proteínas SH2B1 y 2 (proteínas
adaptadora para varios miembros de la familia de receptores de tirosina
quinasa); las dos primeras (proteínas IRS y Shc) contienen dominios que unen fosfotirosina
(PTB por sus siglas en inglés) y las dos
últimas (SH2B1 y 2) poseen dominios de homología Src (dominios de unión presentes en la
oncoproteína Src). La activación de estas proteínas condiciona la respuesta
metabólica y/o genética de la célula. En las siguientes secciones discutiremos
las características del receptor de insulina (IR por sus siglas en inglés), la
secuencia de señalización que condiciona la respuestas tanto metabólica como
genética. Dado su importancia, destacaremos los aspectos relacionados con la
translocación a la membrana plasmática del transportador de glucosa GLUT 4 a
partir de vesículas intracelulares. Por último discutiremos la finalización de
la acción de la insulina. |
