La relación causal entre la
infección con H. pylori y la anemia
y/o deficiencia de hierro que se ha sospechado desde los inicios de los años 90
del siglo 20, aún no está claramente establecida. Sin embargo, la opinión más
generalizada es que la infección con H. pylori
puede alterar la homeostasis del hierro y aumentar los riesgos a desarrollar
una deficiencia de este metal. La idea más generalizada es que la infección con
H. pylori produce una deficiencia de
hierro que puede eventualmente conducir a una
anemia ferropénica. Estas condiciones son más difíciles de eliminar
espontáneamente o con el uso de suplementos de hierro a menos que se erradique
la bacteria (6-10,20,22,24). Sin embargo, debido a que existen
trabajos que descartan esta relación, las revisiones recientes de la literatura
señalan que este debate aún no está completamente resuelto y que en
consecuencia debe seguir investigándose(18,24). Esto es
especialmente importante en países como Venezuela donde coincide una alta
prevalencia de infección con deficiencias de hierro(6,7).
Tal como ya se describió(9,10)
hay una variedad de factores que podrían relacionar a la infección con H. pylori con deficiencias de hierro. En
el caso del presente trabajo y en seguimiento a un trabajo anterior(21)
aquí se enfocó en el efecto de la infección con H. pylori sobre los niveles de prohepcidina sérica. La inflamación
produce citoquinas como IL-6, IL-22 y Activina B(31) que actúan
sobre las vías de señalización que activan al gen de la hepcidina, estimulando
la producción de la hormona y su precursor, la prohepcidina(22).
Debido a que la infección con H. pylori
tiene un efecto pro inflamatorio, se estudió la relación entre los niveles
séricos de prohepcidina con el estado nutricional del hierro en niños H. pylori positivos con síntomas. Se
decidió utilizar estos niños debido a que en un estudio con niños asintomáticos(21), se observó que los niveles de prohepcidina aumentaban
significativamente con los niveles de inflamación establecidos en base a los
niveles de PCR y a la severidad de la infección con H. pylori medida utilizando el método del aire espirado (% DOB).
Sin embargo en niños asintomáticos, los niveles de inflamación son bajos debido
a que se establece un equilibrio (simbiosis) entre la bacteria y el hospedador
que minimiza la inflamación y esta está asociada a una respuesta regulada por
linfocitos Th2(14). En cambio, en el caso de una infección con
síntomas, el nivel inflamatorio es mayor, ocurre con afectación de la mucosa
gástrica y una respuesta inmune más agresiva, mediada por células Th1 que
generan una mayor inflamación(14). Como la prohepcidina y la hepcidina
responden a la inflamación (22), se pensó que en estos niños los
niveles de prohepcidina serían mayores y en consecuencia, sus efectos sobre el
estado del hierro también serían más severos. De acuerdo con esta expectativa,
los niveles séricos de prohepcidina obtenidos en este trabajo fueron unas 3
veces mayores que los señalados como normales, mientras que los obtenidos en el
trabajo con niños asintomáticos los valores estuvieron muy cerca de la
normalidad. Los valores de prohepcidina reportados aquí, para niños infectados
con H. pylori y con síntomas de
gastritis concuerdan con los reportados por Sato y colaboradores(32)
en adultos con diferentes tipos de gastritis. Adicionalmente, este estudio
muestra que los altos niveles de prohepcidina registrados aquí, afectaron
negativamente el estado nutricional del hierro en los niños. Así, aunque
ninguno presentó signos de anemia, entre un 75 y 90% mostraron
signos de deficiencia subclínica de hierro. Esto, se determinó por tres métodos
diferentes que mostraron un notable nivel de acuerdo entre ellos. Esto lo
reveló incluso un método en que la deficiencia de hierro se determina
utilizando un algoritmo que corrige los efectos de la inflamación(27).
La deficiencia subclínica de hierro que presentaron los
niños incluyó una baja reserva de hierro y un aumento en los receptores
celulares de transferrina. Esta última adaptación probablemente logró aumentar
la capacidad de captar hierro en todos los tejidos, incluyendo el tejido
hematopoyético y así, evitó que se produjera anemia. Sin embargo, esta
compensación, no se puede mantener indefinidamente por lo que eventualmente
estos niños expresaran los signos y síntomas de una anemia ferropénica.
Debido a que la literatura señala
(9,10,21,24) que la eliminación de H. pylori facilita la supresión de la deficiencia de hierro en los
pacientes infectados, se estudió este aspecto del problema y se observó que
después de la erradicación de la bacteria usando la terapia triple y después de
60 días de haberla confirmado utilizando la prueba del aire espirado, los
niveles de prohepcidina no disminuyeron en relación con los valores medidos
durante la infección. Asimismo y de acuerdo con la hipótesis planteada aquí,
los indicadores de deficiencia de hierro tampoco cambiaron con la erradicación
de la bacteria, ya que la prevalencia de deficiencia de hierro fue la misma
antes y después de erradicarla. Esto sugiere que el cuadro inflamatorio
asociado con H. pylori podría haberse mantenido después de la erradicación
de la bacteria. Esto estuvo de acuerdo con los resultados de la proteína C
reactiva que también estuvo elevada antes y después de erradicar el H. pylori.
En relación con lo anterior, Sato
y colaboradores(32) encontraron que luego de 2 a 3 meses, después
de erradicar H. pylori en 10
pacientes con gastritis nodular, los niveles de prohepcidina disminuyeron sólo
en 6 y ninguno alcanzó los valores del grupo no infectado. Además en el trabajo
de Sato y colaboradores(32) la erradicación de H. pylori, tampoco produjo cambios en el estado del hierro. Esto
indica que la erradicación de H. pylori,
no necesariamente reduce los niveles de prohepcidina y en consecuencia, tampoco
afecta al estado del hierro, ya que para que esto ocurriera la hepcidina y su
precursor la prohepcidina tendrían que volver a los valores basales o incluso
disminuir aún más para que condicionaran una mayor absorción y transporte de
hierro a los sitios de reserva y síntesis de hemoglobina.
Una posible explicación para este
estado inflamatorio mantenido posterior a la erradicación exitosa de H. pylori, podría ser que la
recuperación del epitelio gástrico tarde más de 60 días. Al respecto Genta y colaboradores(33) señalaron que la recuperación de la integridad de la mucosa
gástrica y el regreso a la normalidad de los epitelios, así como la eosinofilia
y la infiltración con linfocitos, puede prolongarse hasta un año o más posterior a la erradicación de esta bacteria.
Los resultados de este estudio, obtenidos
en niños H.pylori positivos con
gastritis y del estudio anterior en niños infectados pero sin síntomas(21)
están de acuerdo en que la infección compromete el estado nutricional del
hierro y que la prohepcidina y probablemente la hepcidina están involucradas en
este proceso. Sin embargo, no se puede desconocer que existe literatura que no
apoya estos hallazgos(9,18,20,22,24). A continuación se presentan
algunas razones que podrían explicar estas diferencias.
Hay una serie de condicionantes
que pudieran explicar las diferencias entre los resultados reportados en
relación con los efectos de la infección con H. pylori, el estado del hierro y la importancia de la erradicación
para resolver la deficiencia de hierro que produce. Entre ellos se destacan: 1)
Diferencias entre el consumo y la disponibilidad del hierro consumido. Así, la
infección con H. pylori produce diferentes
grados de anorexia(14,24), esto indica que el consumo de alimento y
en consecuencia de hierro, no es igual en todos los pacientes por lo que los
niveles de deficiencia asociados con la infección pueden ser variables.
Adicionalmente, la disponibilidad biológica del hierro dietario también varía.
Por ejemplo en el trabajo de Sato y colaboradores(32) la
deficiencia de hierro fue menor a la reportada en nuestro trabajo. Es posible
que esto resulte de una mayor disponibilidad del hierro consumido en Japón que
en Valencia-Venezuela. 2) Adicionalmente afecta la edad y el género de los
pacientes ya que por una parte, los efectos inflamatorios del H. pylori son más agresivos en pacientes
adultos(14, 16,34) que en los niños y al mismo tiempo, la reserva
de hierro aumenta con la edad en varones y en las mujeres después de la
menopausia(35). Esto determina que los niños sean más propensos a
desarrollar una deficiencia de hierro que los adultos. 3) También es importante
el tipo de H. pylori colonizante. Así,
los pacientes infectados con las cepas que expresan los genes cagA y vacA,
presentan efectos gastrointestinales más severos con riesgo de hemorragias
gástricas y mayor riesgo de deficiencia de hierro que los colonizados por cepas
que no expresan estos genes(9,14). 4) Igualmente influye el sitio
del estómago que colonice la bacteria(14). Así, la colonización en
la zona antral estimula la producción de jugo gástrico, Factor Intrínseco y HCl,
mientras que la colonización en el cuerpo
del estómago, afecta a las glándulas parietales y produce atrofia gástrica y aclorhidria(9,14). Esto es importante porque el pH ácido es esencial para
mantener el hierro en forma soluble(36) y en consecuencia la aclorhidria
limita la absorción del hierro. Adicionalmente, la falta de Factor Intrínseco, limita
la absorción de la Vitamina B12 y una deficiencia de B12
produce una anemia perniciosa que no responde al hierro. 5) Los resultados
también pueden variar si los pacientes estudiados son anémicos. La razón es
que la anemia y anoxia inhiben al gen de
la hepcidina por un mecanismo que involucra a la hematopoyetina(20,22)
y este efecto es más importante que el efecto estimulante de la inflamación
sobre este gen. Así, si algunos de los pacientes estudiados son anémicos, la producción de hepcidina y prohepcidina
será baja, mientras que en los no anémicos la producción de esta hormona y su
prohormona aumentan con la inflamación, con lo que los resultados podrían ser
confusos. Esta ha sido una ventaja en el presente estudio con niños infectado
sintomáticos y el estudio anterior con niños asintomáticos(21). En
ambos casos, no hubo anemia y en consecuencia los niveles de prohepcidina y su
efecto negativo sobre el estado del hierro aumentaron. En contraste, en un
estudio reciente en ratones anémicos (20), los niveles de hepcidina
disminuyeron.
En conclusión, este estudio
muestra que en niños infectados con H. pylori
y con síntomas de gastritis activa, la infección estuvo asociada con una severa
deficiencia subclínica de hierro. Adicionalmente, la infección causó un aumento
en los niveles de prohepcidina y la erradicación de la bacteria no resultó ni
en una reducción de los niveles séricos de esta prohormona, ni en una mejora en
el estado nutricional del hierro medidos 60 días después de confirmada la
erradicación utilizando la terapia triple. Un corolario de los resultados
obtenidos en este estudio es que mientras los niveles de prohepcidina se
mantengan elevados, la suplementación con hierro difícilmente podrá resolver
una deficiencia subclínica de hierro. Sin embargo, en pacientes anémicos, la
suplementación puede ser un recurso apropiado para suprimirla.