Abril-Junio 2018 74
ISSN 1317-987X
 
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Parasitología
Propiedades químicas estructurales de compuestos que actúan contra el Trypanosoma brucei (Revisión)

Nuestra contribución

Las enfermedades tropicales desatendidas, THA entre ellas, necesitan sin duda más atención. Por ello es necesario allanar la distancia entre los hallazgos del laboratorio y las necesidades de los pacientes; la inequidad en salud que significa no hacer esto implica que las soluciones al reto, deben salir de enfoques no convencionales, donde los esfuerzos combinados de la academia y la industria farmacéutica puedan constituir una esperanza para disminuir el sufrimiento de las personas afectadas por esta enfermedad, sin olvidar el concepto moral de equidad de distribución y suministro de servicios de salud.

Durante los últimos doce años, en un consorcio de proyectos multicéntricos, liderado por los Prof. Jörg Hacker, Ulrike Holzgrabe y Gerhard Bringmann, llevados a cabo principalmente en la Universidad de Würzburg, Alemania y financiados por el Consejo Alemán de Investigación y Desarrollo (en alemán, DFG), pero con una red de colaboración extendida a lo largo de muchos países, incluyendo Venezuela, nos hemos dedicado a la síntesis de compuestos de novo, y semi-síntesis a partir de compuestos naturales activos, potencialmente útiles, como cabezas de series en el diseño de nuevos medicamentos en contra de estas tripanosomiasis. El trabajo fue coordinado entre más de 12 laboratorios universitarios distribuidos en las Facultades de Química, Medicina, Farmacia y Biología, un laboratorio central de análisis de los compuestos sintetizados, y más de 100 personas interactuando para diseñar y probar compuestos en contra de 11 agentes patógenos, entre ellos compuestos tripanocidas.

Nuestra orientación ha sido básicamente reconocer que los compuestos que son potentes en el laboratorio, no necesariamente son los mejores medicamentos en el mercado. Por ello hemos ahondado esfuerzos con el objetivo de describir herramientas fundamentales para refinar la selección de candidatos potencialmente aptos para entrar en estudios preclínicos. Así, inicialmente, se evaluaron miles de moléculas de diferentes clases estructurales, sintetizadas en el marco de nuestra plataforma, para determinar sus actividades tripanocidas, su citotoxicidad contra células de mamíferos y su índice de selectividad. Posteriormente se seleccionaron 185 de ellas y se determinó la correlación entre su eficiencia de ligazón y sus propiedades químicas estructurales (23). Seguidamente, escogimos 7 compuestos, los más promisorios, y evaluamos, por una parte los cambios morfológicos producidos por estos compuestos a nivel ultrastructural en el parásito, así como la correlación de estos cambios con sus propiedades químicas, a fin de orientar la investigación hacia cuales organelos celulares podrían constituir los blancos de estos compuestos (23).

El PSA (Polar Surface Area o área de superficie polar) de una molécula puede ser definido como la suma de la superficie molecular de los átomos polares, principalmente oxígeno y nitrógeno, también incluyendo sus hidrógenos unidos (24). El PSA es una herramienta de uso común en la química medicinal, útil en la optimización de la capacidad de un fármaco para penetrar las células, y también en la predicción de las propiedades de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME) de las moléculas (25, 26, 27, 28). De hecho, está claramente definido que las moléculas con PSA superior a 140 Å2 tienden a ser poco transportadas a través de las membranas celulares (28).

En un esfuerzo por aumentar la validez de nuestro análisis previo (23), y con el fin de obtener información adicional sobre las características ADME de los compuestos, determinamos la correlación entre la actividad tripanocida de los compuestos seleccionados [IC50] (listados en la tabla 2) y su PSA predicho. Este es un ejemplo de las herramientas utilizadas para la comprensión de la relación entre la potencia de un compuesto y sus características químicas en el marco del proyecto multicéntrico.

Tabla 2. Actividad tripanocida, citotoxicidad e IS de compuestos seleccionados. 

1Derivados tipo amino ácido del ácido fumárico y de piperazina.2 Bisnaphthalimidasbisquaternarias. 3 Derivados de piperidine. 4 Sales de N-Arylpyridinium. Modificado de (23).

La Figura 1 ilustra la correlación sigmoidal existente. De hecho, puede observarse que los compuestos con valores de IC50 en el rango nM (bajos) [sales de N-Arylpyridinium, 77 y 88] presentan valores de PSA muy pequeños, mientras que los compuestos con IC50 en el rango alto nM y mM [bisnaphthalimidas bisquaternarias 37, y derivados de piperidina, 68 y 69] tienen valores de PSA que son, en algunos casos, incluso superiores a 140 A2. Este dato sugiere su dificultad de atravesar las membranas celulares.

Figura 1. Correlación entre PSA y log IC50 de los compuestos seleccionados.

Resultados anteriores obtenidos en el desarrollo de nuestro proyecto indican que [37 y 68] son promiscuos en el sentido de que tienen afinidad por más de un organelo; i.e., el retículo endoplasmico y el kinetoplasto (23). El estrés en el retículo endoplásmico se ha definido como indicativo de toxicidad inducida por el compuesto utilizado; esto ocurre con más frecuencia en drogas que son lipofílicas, tienen más de un blanco terapéutico, y presentan una permeabilidad pasiva significativa (29); este pudiera ser el caso para los compuestos [37, 68] con PSA en el extremo superior del rango, tal y como ya fue descrito. Los compuestos [77 y 88], presentan afinidad por los organelos mencionados y también por el bolsillo flagelar. Como se definió anteriormente, el estrés sobre el retículo endoplásmico puede ser un reflejo de toxicidad. Es de hacer notar que [77 y 88] comparten propiedades fisicoquímicas importantes con el Mitotracker Red®, compuesto diseñado para marcar fluorescentemente la mitocondria (30). Sin embargo, su orientación hacia este organelo del parásito pudiera estar guiada por propiedades como la diferencia de carga, negativa dentro del kinetoplasto, y su bajo PSA, el cual le otorga propiedades de alta permeabilidad a través de las membranas (31). Finalmente, las moléculas con un PSA intermedio [derivados de los amino ácidos del ácido fumárico y de la piperazina, [4, 15] parecen dirigirse específicamente a espacios ácidos tipo lisosomas(23). Estos compuestos, especialmente [15], comparten las propiedades de carga y D de carga con el Lisotracker Red®, un marcador fluorescente cuyo blanco intracelular son los lisosomas (32). También el PSA de ambos compuestos se encuentra en el mismo rango del evidenciado para Lisotracker Red®. Estos datos parecen apoyar la idea de que el blanco celular de estos compuestos [4 y 15] sean los compartimientos ácidos tipo lisosoma.

Todo esto indica que la correlación que existe entre PSA y la actividad de miembros seleccionados de cada clase de compuesto sobre el parásito T. brucei, forman parte de una prueba de concepto de diseño de medicamentos y sus características para ser transportados a través de las diferentes membrana celulares.

Conclusión

La comprensión de las propiedades ADME de un compuesto, entre ellas las relativas a la permeabilidad en la membrana, así como las que definen la interacción con las vías metabólicas u organelos intracelulares influyen en la farmacocinética, farmacodinamia y mecanismo (s) de acción de los compuestos. Nuestro proceso de optimización y resultados sugieren que el uso de PSA puede ser de gran ayuda para comprender la correlación entre la actividad y la permeabilidad del compuesto. Estos datos son fundamentales para abordar el reto que significa el incremento del costo del desarrollo de candidatos contra THA.

Agradecimientos

Al Consejo Alemán de Investigación y Desarrollo (DFG), a la Fundación Alejandro de Humboldt, Alemania, al Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico-UCV y a la Coordinación de Investigación de la Facultad de Medicina-UCV. A mis compañeros alemanes por todo su apoyo durante estos doce años de trabajo conjunto y enriquecedor.




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NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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