Octubre-Diciembre 2018 76
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Resistencia a la insulina

Estrés del retículo endoplasmático y resistencia a la insulina

El retículo endoplasmático (ER por sus siglas en inglés) es un organelo formado por membranas paralelas que forman sacos aplanados conectados entre sí, el mismo desempeña importantes funciones entre las cuales vale la pena mencionar: síntesis de proteína, síntesis de lípidos y algunos esteroides, modificaciones post-traduccionales de proteínas tales como glicosilación y plegamiento tridimensional, transporte de proteínas al aparato de Golgi, almacenamiento de calcio gracias a la participación de la bomba retículo sarco/endoplamática de Ca++ATPasa (SERCA por sus siglas en inglés) la cual transporta activamente el ión desde el citosol a la cisterna del ER.

Dada su importancia, vale la pena destacar que las chaperonas del ER y las enzimas de plegado son las que participan en la adquisición de la configuración tridimensional de las proteínas en la cisterna del ER, entre estas podemos mencionar: las proteínas reguladas por glucosa (GRP por sus siglas en inglés) 78 y 94, la proteína isomerasa de disulfuro, calnexina y calreticulina; es interesante mencionar que además impiden la agregación de las proteínas desplegadas o mal plegadas(5).

En condiciones de estrés celular(34), como en el caso de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS por sus siglas en inglés) tales como peróxido de hidrógeno y oxígeno singlete, o de un incremento en la concentración de ácidos grasos saturados, se altera la homeostasis del ER; entre otros aspectos vale la pena destacar que la actividad de SERCA se inhibe por efectos de tales compuestos(35), condicionando la depleción de Ca++del organelo (Figura 5), ésta disminución de la concentración del ión en la cisterna de ER determina que las chaperonas dependientes de Ca++que participan en el plegado tridimensional de las proteínas(36), pierdan actividad y en consecuencia se acumulan proteínas.


Figura 5. Estrés del Retículo endoplasmático.En condiciones de estréscelularpor incremento de la concentración de ácidos grasos saturados (AGS) y/o especies reactivas de oxígeno (ROS) se inhibe la actividad de SERCA, condicionando una depleción de Ca++del ER lo cual dispara un mecanismo compensatorio conocido como URP, activándose tres quinasas IRE1, PERK y ATF6. La primera de las quinasa interactuando con TRAF2 activa las proteína quinasas JNK e IKK las cuales fosforilan a IRS en restos de serina/treonina. Por otro lado PERK y ATF6 actuando sobre NK-kB estimulan la expresión de genes que determinan la síntesis de TNFα, IL1β y 6, éstas a su vez activan a JNK, IKK y PKC con las consecuencias antes descritas. La fosforilación de IRS en restos de serina/treonina lo inactivan produciendo resistencia a la insulina.

desplegadas o mal plegadas con lo cual se inhibe su transporte al aparato de Golgi. El conjunto de las alteraciones antes descrito se conoce como el estrés del ER(37). El estrés del ER, activa un mecanismo compensatorio conocido como respuesta a proteínas desplegadas (UPR por sus siglas en inglés) el cual incluye, la inhibición de la síntesis de proteínas así como incremento en la degradación de las mismas en la cisterna de ER y un incremento de las chaperonas del ER y de las enzimas plegadoras en un intento de mejorar el plegado de las proteínas e impedir la agregación de las proteínas desplegadas o mal plegadas(38). El incremento de las proteínas desplegadas o mal plegadas, que ocurre en el UPR, activa tres quinasas sensores del estrés (Figura 5): la proteína quinasa del retículo endoplámatico quinasa similar al ARN (PERK por sus siglas en inglés), la quinasa/endoribonucleasa que requiere inositol 1 (IRE 1 por sus siglas en inglés) y el factor 6 de activación transcripcional (ATF 6 por sus siglas en inglés).

Se ha demostrado una estrecha correlación entre el estrés del ER, la inflamación y la resistencia a la insulina(37); en este sentido vale la pena mencionar que la activación de PERK condiciona la inhibición de la traducción del inhibidor de NF-kB (IkB por sus siglas en inglés) con lo cual se promueve la translocación al núcleo de NK-kB, donde éste estimula la expresión de una variedad de genes involucrados en la inflamación, entre los cuales destacan TNFα, IL1β e IL6, cuyos productos estimulan la actividad de proteína quinasas de serina/treonina tales como JNK, IKK y PKC, estas últimas a su vez fosforilan a IR e IRS1 con lo cual se afecta la vía de señalización de la insulina, como ya se mencionó antes, condicionando resistencia a la hormona(5). Por otro lado IRE1 interactúa con el factor 2 del receptor asociado a TNFα (TRAF2 por sus siglas en inglés) lo cual conduce a la activación de IKK y JNK con las consecuencias arriba descritas. En el caso de ATF2, éste estimula directamente a TNFα con igual resultado que lo mencionado antes.

Es interesante menciona que la existencia de estrés del ER ha sido reportado en hígado y tejido adiposo en humanos con obesidad y que su condición mejora cuando el paciente reducen de peso(39).

Se ha observado que el estrés del ER así como la resistencia a la insulina mejoran en los casos en los cuales se incrementan las expresión de las chaperonas del ER, tales como la proteína chaperonina de 150 KDa o GRP78(40). Así mismo, la administración crónica a humanos obesos, de las chaperonas químicas: 4 fenilbutirato o ácido taurodesoxicolico mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el estrés de ER(41, 42).

Resistencia a la insulina
Introducción
Mecanismo de acción de la insulina
Mecanismo molecular de la resistencia a la insulina
Inflamación y resistencia a la insulina
Estrés del retículo endoplasmático y resistencia a la insulina
Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina
Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina
Conclusiones
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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