Monografías docentes
Resistencia a la insulina
Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina
Las mitocondrias presentan una estructura doble membranosa y desempeñan un importante papel en el metabolismo energético, en ellas se oxidan los ácidos grasos, por un proceso denominado β oxidación y ocurre la parte final del catabolismo de la glucosa. En ambos procesos se generan coenzimas reducidas, cuyos electrones son transferidos a la cadena respiratoria y en el funcionamiento de la misma se genera la mayor cantidad del ATP celular. Se define como disfunción mitocondrial, una reducción en el número, densidad o función de las mitocondria (22) trayendo como consecuencia una acumulación de ácidos grasos libres y otros lípidos con la consecuente resistencia a la insulina (43). La acumulación de ácidos grasos libres aumenta los niveles diacilgliceridos (DG) y ceramidas, los primeros activan la PKC con la consecuente fosforilación e inactivación de IR e IRS y las segundas regulan negativamente Akt/PKB afectando la señalización de la insulina (Figura 6). Por otro lado, existen evidencias experimentales que las especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeñan un papel importante en la patogénesis y evolución
Figura 6. Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina. La disfunción mitocondrial causa disminución en la utilización de los ácidos grasos saturados con lo cual ocurre una acumulación de los mismos, como consecuencia se incrementa la síntesis de ceramidas y diacilgliceridos (DAG). Las ceremidas activan a las proteína fosfatasa 2A (PP2A) las cuales defosforilan e inactivan a Akt/PKB inhibiendo la rama metabólica de la señalización de la insulina. Los DAG activan a PKC la cual fosforila, en restos de serina/treonina, e inactiva a IR e IRS. Por otro lado, la disfunción mitocondrial también se manifiesta por incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) las cuales activan a las proteína quinasa de serina/treonina PKC, IKK y JNK con la consecuente fosforilación e inactivación de IR e IRS. El conjunto de estas alteraciones condiciona resistencia a la insulina. la DM2 así como en la aparición de las complicaciones de largo plazo. Se ha propuesto que la disminución en la oxidación de los substratos, a nivel mitocondrial, afecta el funcionamiento de la cadena respiratoria con la reacción directa de los transportadores electrónicos con el oxígeno dando origen a radicales superoxido. La producción de ROS condiciona daño a nivel mitocondrial y celular por la oxidación y peroxidación de ADN, proteínas y lípidos, alteraciones que pueden ocasionar mitofagia (eliminación de las mitocondrias dañadas) y apoptosis. La disminución del número de mitocondrias condiciona acumulación de lípidos con las consecuencias antes descritas. Así mismo es conocido que el aumento en la cantidad de ROS activan a las proteínas quinasas de serina/treonina, tales como IKK, JNK y PKC las cuales como se mencionó antes fosforilan e inactivan a IR e IRS produciendo resistencia a la insulina (44). Además se ha reportado que la producción de ROS inhibe la liberación de insulina por las células β pancreáticas. A pesar de lo antes expuesto, es muy importante destacar que la mayoría de las evidencias existentes sugieren que la disfunción mitocondrial es consecuencia de la resistencia a la insulina (45-47) y no su causa (48). En este contexto cabe mencionar que la insulina estimula la biogénenesis mitocondrial (48); que ni el número ni la función de las mitocondrias varia cuando se incrementa la sensibilidad a la insulina por la reducción de peso en obesos (48). En la obesidad se incremento de la β oxidación de los ácidos grasos, en particular en músculo, hígado y tejido adiposo marrón, como consecuencia de la mayor disponibilidad de los ácidos grasos, aumentando la producción de ATP mitocondrial. El incremento en la concentración de ATP inhibe a la quinasa sensible a adenisina monofosfato (AMPK por sus siglas en inglés), un sensor metabólico que al inhibirse bloque la captación de glucosa por el tejido muscular y adiposo condicionando resistencia a la insulina. En resumen el incremento de la actividad mitocondrial (β oxidación) condiciona resistencia a la insulina (46, 47). Las drogas anti-diabéticas como la metformina y la tiazolidinedionas, entre otras, inhiben la producción de ATP por las mitocondrias mejorando la resistencia a la insulina (50, 51). Las observaciones antes mencionadas sugieren fuertemente que la estimulación de la actividad de las mitocondrias, durante la obesidad, condicionan resistencia a la insulina. |