Octubre-Diciembre 2018 76
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Resistencia a la insulina

Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina

Las mitocondrias presentan una estructura doble membranosa y desempeñan un importante papel en el metabolismo energético, en ellas se oxidan los ácidos grasos, por un proceso denominado β oxidación y ocurre la parte final del catabolismo de la glucosa. En ambos procesos se generan coenzimas reducidas, cuyos electrones son transferidos a la cadena respiratoria y en el funcionamiento de la misma se genera la mayor cantidad del ATP celular.

Se define como disfunción mitocondrial, una reducción en el número, densidad o función de las mitocondria (22) trayendo como consecuencia una acumulación de ácidos grasos libres y otros lípidos con la consecuente resistencia a la insulina (43). La acumulación de ácidos grasos libres aumenta los niveles diacilgliceridos (DG) y ceramidas, los primeros activan la PKC con la consecuente fosforilación e inactivación de IR e IRS y las segundas regulan negativamente Akt/PKB afectando la señalización de la insulina (Figura 6).

Por otro lado, existen evidencias experimentales que las especies reactivas de oxígeno (ROS) desempeñan un papel importante en la patogénesis y evolución

 

Figura 6. Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina. La disfunción mitocondrial causa disminución en la utilización de los ácidos grasos saturados con lo cual ocurre una acumulación de los mismos, como consecuencia se incrementa la síntesis de ceramidas y diacilgliceridos (DAG). Las ceremidas activan a las proteína fosfatasa 2A (PP2A) las cuales defosforilan e inactivan a Akt/PKB inhibiendo la rama metabólica de la señalización de la insulina. Los DAG activan a PKC la cual fosforila, en restos de serina/treonina, e inactiva a IR e IRS. Por otro lado, la disfunción mitocondrial también se manifiesta por incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) las cuales activan a las proteína quinasa de serina/treonina PKC, IKK y JNK con la consecuente fosforilación e inactivación de IR e IRS. El conjunto de estas alteraciones condiciona resistencia a la insulina.

la DM2 así como en la aparición de las complicaciones de largo plazo. Se ha propuesto que la disminución en la oxidación de los substratos, a nivel mitocondrial, afecta el funcionamiento de la cadena respiratoria con la reacción directa de los transportadores electrónicos con el oxígeno dando origen a radicales superoxido. La producción de ROS condiciona daño a nivel mitocondrial y celular por la oxidación y peroxidación de ADN, proteínas y lípidos, alteraciones que pueden ocasionar mitofagia (eliminación de las mitocondrias dañadas) y apoptosis. La disminución del número de mitocondrias condiciona acumulación de lípidos con las consecuencias antes descritas. Así mismo es conocido que el aumento en la cantidad de ROS activan a las proteínas quinasas de serina/treonina, tales como IKK, JNK y PKC las cuales como se mencionó antes fosforilan e inactivan a IR e IRS produciendo resistencia a la insulina (44). Además se ha reportado que la producción de ROS inhibe la liberación de insulina por las células β pancreáticas.

A pesar de lo antes expuesto, es muy importante destacar que la mayoría de las evidencias existentes sugieren que la disfunción mitocondrial es consecuencia de la resistencia a la insulina (45-47) y no su causa (48). En este contexto cabe mencionar que la insulina estimula la biogénenesis mitocondrial (48); que ni el número ni la función de las mitocondrias varia cuando se incrementa la sensibilidad a la insulina por la reducción de peso en obesos (48). En la obesidad se incremento de la β oxidación de los ácidos grasos, en particular en músculo, hígado y tejido adiposo marrón, como consecuencia de la mayor disponibilidad de los ácidos grasos, aumentando la producción de ATP mitocondrial. El incremento en la concentración de ATP inhibe a la quinasa sensible a adenisina monofosfato (AMPK por sus siglas en inglés), un sensor metabólico que al inhibirse bloque la captación de glucosa por el tejido muscular y adiposo condicionando resistencia a la insulina. En resumen el incremento de la actividad mitocondrial (β oxidación) condiciona resistencia a la insulina (46, 47). Las drogas anti-diabéticas como la metformina y la tiazolidinedionas, entre otras, inhiben la producción de ATP por las mitocondrias mejorando la resistencia a la insulina (50, 51). Las observaciones antes mencionadas sugieren fuertemente que la estimulación de la actividad de las mitocondrias, durante la obesidad, condicionan resistencia a la insulina.
Resistencia a la insulina
Introducción
Mecanismo de acción de la insulina
Mecanismo molecular de la resistencia a la insulina
Inflamación y resistencia a la insulina
Estrés del retículo endoplasmático y resistencia a la insulina
Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina
Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina
Conclusiones
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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