Enero-Marzo 2019 77
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Mecanismos propuestos de los macrólidos. Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias.

Efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores

Los macrólidos han sido estudiados previamente, no solo por su actividad como antibacteriano, sino támbien por sus efectos inmunomoduladores en patologías respiratorias con un componente inflamatorio importante, Estudios in vitro e in vivo, han mostrado que pueden aumentar la eliminación del moco, prevenir la formación del biofilm bacteriano, reducir la liberación de moléculas de adhesión en las células epiteliales bronquiales, inhibir la activación de neutrófilos, su actividad quimiotáctica y apóptosis, disminuir la producción de citoquinas, la fagocitosis de células apoptóticas por parte de los macrófagos alveolares, evitando secundariamente inducir más inflamación, lisis bacteriana, estallido oxidativo, y se piensa que bloquea la activación de factores de transcripción a nivel nuclear (12,13,23).

Se cree que la alteración de varias vías de señalización intracelular, como las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), y de las señales de inhibición y activación de proteínas cinasas de regulación extracelular (ERK), se podría inhibir la expresión de los genes para la expresión de estas interleucinas (9,15).

Otro dato importante que se ha observado en los resultados de varios estudios es, la supresión de varias citocinas, interleucina 1b (L-1b) y Factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) en monocitos, IL-1b, IL-6, TNF alfa, y el factor estimulador de colonias granulocitos-monocitos (GM-CSF) en los mastocitos, interleucina 8 (IL-8), potente quimiotáctica de neutrófilos, ENA-78 (proteína activadora de neutrófilos derivada de células epiteliales-78), y la proteína inhibitoria de macrófagos (MIP-1) en leucocitos y macrófagos. Se cree que este proceso se efectúa en la transcripción nuclear, suprimiendo los sitios de unión para el factor transcripcional de apoproteina 1 (AP-1) y produciendo la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-kB), proteína esencial para la transcripción de genes que codifican moléculas proinflamatorias como IL-8, el cual se libera como respuesta a los lipopolisacáridos, complejos inmunes y otras citoquinas (1,10,18).

La evidencia lo confirman, la claritromicina y azitromicina en diversos ensayos, han inhibido la expresión de TNF alfa inducida por la secreción de mucina, ya que modulan la expresión de sus genes, por ende la secreción de moco a partir de las células caliciformes se reduce, támbien se inhibe la infiltración de neutrófilos (11). Las diferentes evidencias de investigaciones realizadas in vitro, muestran que la azitromicina estimula la cadena oxidativa asociada a la fagocitosis, disminuye la afluencia de neutrófilos, reducir la producción de citoquinas, elastasa, y además contribuye a la rápida degranulación de polimorfonucleares (10-13, 15, 18).

Macrólidos como eritromicina, claritromicina y azitromicina, han mostrado tener efecto en el estrés oxidativo y en la hiper-reactividad bronquial, inhibiendo la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa en macrófagos y células endoteliales donde principalmente se produce, disminuyendo así, la formación de óxido nítrico, anión superóxido y de radicales libres (1,10,15). Otro efecto de esta gran familia de antibiótico es la disminución de la broncoconstricción inducida por una disminución en liberación de endotelina-1, e inhibición de la respuesta colinérgica en la musculatura bronquial (24). Usando microscopía electrónica, estudios in vitro mostraron que, estos tres antibióticos, támbien incrementan los niveles de AMP cíclico en neutrófilos a manera dosis-dependiente, acelerando los fenómenos de apóptosis celular en la vía aérea por disminución de la proteína BCL-XL, proteína anti-apoptótica (1,18).

Varios ensayos han puesto en evidencia que, posterior a la administración de azitromicina, se inhibe la producción de NF-kB, la AP-1, e IL-8, y el número de neutrófilos a ser reclutados en la vía aérea disminuyen. La disminución en la expresión de esta citoquina ha sido observada en ensayos in vitro con eritromicina, claritromicina y azitromicina (11,12,24). Diversos estudios con estos dos últimos antibióticos, han evidenciado inhibición en la formación de citoquinas y otras macromoléculas de adhesión en los polimorfonucleares (PMN) y células endoteliales vasculares necesarias para la adhesión de estas, como las moléculas de adhesión intercelular 1 (I-CAM-1) y las moléculas de adhesión de las células vasculares 1 (V-CAM-1). Se pudiese decir que, la disminución de la expresión de estas moléculas de adhesión puede contribuir a atenuar el reclutamiento de células inflamatorias en el órgano blanco (1,10,12).

En consecuencia, la eritromicina, claritromicina y azitromicina, en concentraciones mucho más bajas que la concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el crecimiento de 50% de los microorganismos (CIM50), impide la producción de flagelina, evitando la formación del biofilm y reduce la motilidad de las bacterias.

En los últimos años, numerosos estudios han documentado que ciertos macrólidos tienen un amplio espectro de efectos inmunomoduladores. Estos efectos limitan el daño tisular por los neutrófilos, así como támbien disminución en la viscosidad del moco (25).

En la Tabla 1. Se muestran los efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios de los macrólidos englobadas en diferentes categorías, tales como a nivel bacteriano, en las vías de regulación genética, en las vías metabólicas de señalización intracelular, en la modulación de expresión y/o supresión de citoquinas proinflamatorias, en supresión de moléculas de adhesión, su vinculación en el estrés oxidativo, el rol que juega en la inmunidad innata, su efecto en la hiperreactividad bronquial y en las propiedades reológicas del moco. Se puede observar, que en cada una de estas categorías se experimenta un efecto positivo con el uso de macrólidos, efecto obtenido a dosis subterapeuticas, donde se pone en evidencia las propiedades inmunomoduladoras de este fármaco.

TABLA1. EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES DE LOS MACRÓLIDOS EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (9,12-14)

CATEGORIA

EECTOS ESPECIFICOS

 

Efecto biológico

↓ Producción de factores de virulencia y biofilm.

↓ Movilidad bacteriana por disminución en la expresión de flagelina.

↓ Adhesión de la Pseudomona aeruginosa al epitelio.

Factores de transcripción nuclear y vías de regulación génica

 

-Inhibe la activación del NF-kB y AP-1 (promotores de genes de citocinas pro-inflamatorias) en células epiteliales de las vías respiratorias.

-Inhibición en la expresión de genes de proteínas mucoides vía ERK.

Vías metabólicas de señalización intracelular

-Alteración de la vía de proteincinasas (MAPK)

 

Citoquinas

 

↓ De La producción y de los niveles de niveles de interleucina 1b, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 8, y su expresión en los diversos tipos celulares.

↓ GM-CSF, MIP-1, ENA-78, TNF-alfa e INF-gamma.

Moléculas de adhesión

↓ De la expresión de ICAM-1 y VCAM-1.

 

    

Estrés oxidativo

 

↓ De la formación del anión superóxido y de radicales libres.

↓La liberación de elastasa de los PMN.

Perjudica la explosión oxidativa en los macrófagos.

↑ Protección del epitelio respiratorio ciliado.

↑ La supresión de óxido nítrico.

 

Inmunidad innata

↑ De la apoptosis en neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos

↓ Quimiotáxis y supervivencia de neutrófilos.

 

Hiperreactividad    bronquial

↓ La liberación de endotelina-1.

↓ Contracción de la musculatura bronquial.

 

Propiedades reológicas del moco

↓ La secreción y volumen de moco.

↑De la función mucociliar, elasticidad y motilidad ciliar.

Abreviaturas: NF-kB: factor nuclear kappa beta, AP-1: factor transcripcional de apoproteina 1, ERK: kinasas de regulación extracelular, MAPK: proteínas cinasas activadas por mitógenos, GM-CSF: factor estimulador de colonias granulocitos monocitos, MIP-1: proteína inhibitoria de macrófagos, ENA-78: proteína activadora de neutrófilos derivada de células epiteliales-78, TNF alfa: factor de necrosis tumoral alfa, INF gamma: interferón gamma, ICAM-1: moléculas de adhesión intercelular  1  , VCAM-1: moléculas de adhesión de las células vasculares 1. PMN: polimorfonucleares.




Continua: Conclusiones

Mecanismos propuestos de los macrólidos. Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias.
Introducción
Modulación de la reacción inflamatoria e inmunomoduladora en patologias respiratorias
Efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores
Conclusiones
Referencias bibliográficas

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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