El glucagón, como un buen número de proteínas, resulta del procesamiento de un precursor de mayor peso molecular, el preproglucagon cuyo gen (Gcg) se encuentra localizado en brazo largo del cromosoma 2 (2q36-37)¹⁷. El gen Gcg consta de 10 Kb, está formado por 6 exones y 5 intrones, el ARNm que lo codifica es idéntico en los tejidos donde se expresa, a saber: células α de los islotes pancreáticos, células L de la mucosa intestinal y algunas neuronas del núcleo del tracto solitario del tallo cerebral¹⁸. El preproglucagon está formado por 180 aminoácidos, de los cuales los 20 primeros forman el péptido seña, el mismo es escindido tan pronto entra a la cisterna del retículo endoplasmático, los 160 aminoácidos restantes constituyen el proglucagon el cual es procesado de manera diferente dependiendo del tejido (Figura 1).

En las células α de los islotes pancreáticos, la existencia de la convertasa de prohormona 2 (PC2, por sus siglas en inglés), condiciona el procesamiento postraduccional del proglucagon para dar origen a los siguientes péptidos (Figura 1): polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP por sus siglas en inglés) que contiene los aminoácidos 1 al 30; el glucagón el cual está formado por los residuos 33 al 61; un fragmento (residuos 62-71) denominado péptido intermedio 1 (IP1 por sus siglas en inglés) y un péptido llamado fragmento mayor del proglucagon (MPGF por sus siglas en inglés) constituido por los aminoácidos 72 al 158 ¹⁸.

En las células L de la mucosa intestinal y en algunas neuronas del tallo cerebral participa la convertasa de prohormona 1/3(PC1/3, por sus siglas en inglés) dando lugar a diferentes procesamientos con la formación de (Figura 1): glicentina, residuos 1 al 69 ó polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP, residuos 1 al 30) y oxyntomodulina (OXM, residuos 33 al 69); los otros péptidos formados son: el péptido semejante al glucagón 1 (GLP1 por sus siglas en inglés, restos 72 al 107); el péptido intermedio 2 (IP2 por sus siglas en inglés, restos 108 al 125); y el péptido semejante al glucagón 2 (GLP2 por sus siglas en inglés, restos 126 al 158)¹⁸.

Figura1. Procesamiento postraduccional del preproglucagón. La expresión del gen Gcg es un polipéptido de 180 aminoácidos denominado preproglucagón, los primeros 20 restos constituyen el péptido señal (SP) que es eliminado prontamente resultando el proglucagón el cual es procesado de manera diferente dependiendo del tejido. En las células α pancreáticas por acción de la convertasa de prohormona 2 (PC2) da origen a los siguientes péptidos: el polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP); el glucagón; el péptido intermedio 1 (IP1) y el fragmento mayor del proglucagón formado por los péptidos similares al glucagón 1 y 2 (GLP1 y GLP2) y el péptido intermedio 2 (IP2). En las células L del intestino y en algunas neuronas del tallo cerebral la existencia de PC1/3 permite el origen de glicentina (unión de GRPP, glucagon e IP1) o GRPP más oxyntomodulina (unión de glucagón e IP1), los otros péptidos originados son GLP1, GLP2 e IP2. Para más detalles ver el texto.

El glucagón es un polipéptido formado por 29 aminoácidos³, tiene un peso molecular de 3485 dalton, con una composición de aminoácidos y estructura primaria que hace que para poder solubilizarlo se requieran condiciones de pH no fisiológicas dificultando su uso farmacológico (Figura 2).

NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH

Figura 2. Secuencia de aminoácidos del glucagón