La medicina moderna es el resultado de la sumatoria de esfuerzos en todas las áreas del conocimiento, en la que todas ellas participan aportando la información necesaria, que nos permita entender al individuo enfermo en toda su magnitud, desde lo absolutamente tangible hasta lo intangible; pero creíble según nuestra orientación personal, por lo que cada día deberíamos estar más capacitados para conocer al SER HUMANO en su máxima expresión. La clínica no es más que la resultante de la expresión de todos y cada uno de los procesos celulares y subcelulares, que actuando de manera sincrónica dan un todo que puede ser objetivo y cuantificable, por lo que en medida que se conozca más y mejor a cada uno de los procesos y mecanismos fisiológicos o fisiopatológicos podremos tener más y mejor información de lo que ocurre en el paciente; es por ello que el estudio de las Ciencias Básicas cada día debería ocupar mayor espacio en el concierto del conocimiento médico, para que la Medicina sea cada día más profesional y menos empírica. Las Enfermedades de Depósito Lisosomal (EDL) constituyen un grupo de patologías en las que es indispensable el abordaje de las Ciencias Básicas para su comprensión, y las mismas son un ejemplo que rompe con la dicotomía aún no entendida entre las Ciencias Básicas y las Ciencias Clínicas, puesto que permite contemporizar entre ambos mundos, mutuamente incluyentes; es por ello, que con este trabajo se trata de dar una visión amplia de la Enfermedad de Fabry, haciendo un recorrido por sus características histomorfológicas, fisiológicas, fisiopatológicas y terapéuticas, que permitan alcanzar el análisis integral de esta entidad nosográfica.

I.-¿Que son los Lisosomas?

En el citoplasma de las células animales se encuentran dispersos pequeños sacos de enzimas digestivas denominados lisosomas, los cuales son muy importantes para el catabolismo y el reciclado de macromoléculas dentro de una célula. Los lisosomas fueron descubiertos hace más de 50 años, como resultado de la asociación entre un número de hidrolasas, siendo una organela con propiedades definidas de centrifugación. Estas hidrolasas mostraron una latencia relacionada a la estructura, la cual depende de la integridad de la membrana que las rodea. Desde un inicio se reconoció que los lisosomas mostraban una morfología heterogénea, conteniendo depósitos densos y una membrana espiralada. (Fig. No. 1). En las células de mamíferos, se observan como organelas de ~ 0.5 μm de diámetro, frecuentemente con un núcleo electrón-denso, los mismos pueden llegar a ocupar entre 0.5 a 5 % del volumen celular y se concentran cerca de los microtúbulos, que se organizan en el centro de la célula. Los lisosomas han sido considerados como el compartimiento terminal de degradación de la vía endocítica y que de acuerdo al tamaño de las partículas ingeridas, dicha vía puede ser dividida en: pinocitosis (vesículas < 150 nm) y en fagocitosis (partículas > 250 nm); incluso participan en la autofagia, crinofagia y proteolisis de algunas proteínas citosólicas transportadas a través de la membrana lisosomal. La consideración del lisosoma como una simple "unidad de depósito de basura" ha cambiado recientemente, debido a un mejor entendimiento de cómo se entrega el material endocitado al lisosoma e incluso por la identificación de lisosomas que secretan su contenido después de unirse a la membrana plasmática ^[1].  Un lisosoma típico contiene más o menos 50 enzimas diferentes que degradan moléculas complejas, incluyendo lípidos, proteínas, carbohidratos y ácidos nucléicos, que se originan dentro y fuera de la célula, entre dichas enzimas se encuentran: proteasas, lipasas, fosfolipasas, glucosidasas, fosfatasas, sulfatasas, nucleasas; estas enzimas son producidas en el retículo endoplasmático rugoso (RER) y son posteriormente modificadas en el Aparato de Golgi (AG), en donde se identifican y distribuyen en los lisosomas (Fig. 2). Las moléculas de bajo peso molecular producto de la digestión enzimática pueden ser transportados a través de la membrana lisosomal al citosol. Las enzimas lisosomales exhiben una propiedad importante: todas tiene actividad óptima a pH ácido (pH=4.6), por lo que son hidrolasas ácidas ^[1,2].

Figura 1.- Se observan depósitos granulares y laminares en el interior del lisosoma (Flecha) (Micrografía electrónica 120.000X) Tomado de: de la Sota P y col ^[3]

^{Figura 2.- Esquema de Lisosoma con sus enzimas y sitio de modificación. Tomado de Luzio y col [1]}

La alta concentración interna de protones se mantienen por un constante transporte de protones (H⁺-ATPasa) presente en las membranas de la organela (Fig. 2). La membrana lisosomal contiene una variedad de proteínas integrales ácidas altamente glicosiladas, que probablemente la protegen del ataque por parte de las enzimas que la constituyen. ^[2]
Las enzimas lisosomales son sintetizadas en el RER, usualmente como formas precursoras que sufren procesos post- translacionales (fragmentación proteolítico, la adición de oligosacáridos en el extremo N-terminal y la síntesis de marcadores de reconocimiento, como la manosa-6-fosfato), previo a formar los lisosomas primarios. Estos lisosomas se fusionan con otras vesículas, incluyendo fagosomas y autofagosomas que contienen macromoléculas, detritus celulares y organelas celulares, para formar lisosomas secundarios donde ocurre la degradación de las moléculas. Mediante la endocitosis, los lisosomas actúan en la captación de la vitamina B12, lipoproteínas, hormonas peptídicas y factores de crecimiento ^[4]. El proceso de síntesis de las enzimas lisosomales comienza cuando el RNAm se une a un ribosoma libre, comienzan a ser sintetizadas las enzimas lisosomales. Los polipéptidos ensamblados en los ribosomas unidos a la membrana, contienen una secuencia señal, de 6 a 12 residuos de aminoácidos no polares, que llevan al polipéptido naciente a la membrana del RE y permite la compartamentalización del polipéptido dentro de la luz del RE. Con frecuencia, el polipéptido señal se ubica cerca del extremo N-terminal. Una vez que sale del ribosoma, la secuencia señal es reconocida por una "partícula de reconocimiento de señal" (PRS), la cual está formada por 6 polipéptidos distintos y una pequeña molécula de RNA, llamada 7SL RNA. El PRS se enlaza tanto a la secuencia señal del polipéptido naciente como al ribosoma, impidiendo posteriormente la síntesis del polipéptido y previniendo plegamientos prematuros de residuos amino-terminales aberrantes. Se detiene la traslación, deteniendo el enlazamiento del PRS hasta que el complejo haga contacto y se unan a la membrana del RE.  El PRS es una marcador que permite que todo el complejo (PRS-ribosoma-polipéptido naciente) se una a la superficie citoplasmática de la membrana del RE. La unión ocurre a través de por lo menos 2 tipos de interacciones: una entre el PRS y el receptor del mismo, y la otra entre el ribosoma y una proteína de la membrana del canal, llamada translocón. Una vez que el ribosoma se une firmemente a la membrana del RE, el asa terminal del polipéptido naciente es insertado dentro de un canal acuoso del translocón; dicha unión parece disparar un cambio conformacional que abre el canal a la luz del RE. En pasos posteriores, el PRS es liberado de su receptor en el RE, se reanuda la traslación, y el péptido es translocado a través del canal, a la luz del RE. Una vez terminada la translación, el ribosoma unido a la membrana es liberado, se completa el proceso y se cierra el canal de la membrana. Muchos de los pasos relacionados con la síntesis de proteínas secretoras y lisosomales, son regulados por la unión o hidrólisis de GTP. La interacción del PRS con un ribosoma parece inducir la unión de GTP al PRS, lo cual activa al PRS y le permite acoplarse con el receptor en la membrana del RE ^[2] (Fig.3). Las proteínas lisosomales sintetizadas en los ribosomas unidos a la membrana del RER, entonces son transportadas a la cisterna Cis del aparato de Golgi junto con otros tipos de proteínas. Una vez que se encuentran en las cisternas, las enzimas lisosomales solubles son reconocidas por enzimas que unen un grupo fosfato a la manosa de las cadenas de carbohidratos unidas al N-terminal. En el cis-Golgi se fosforilan uno o más residuos de manosa en el oligosacárido Man₈(GlcNAc)₂ mediante dos reacciones secuenciales.
En la primera reacción, se añade un residuo de N-acetilglucosamina-fosfato al átomo de carbono 6 de la manosa en el oligosacárido unido al amino terminal por acción de la N-acetilglucosamina fosfotransferasa, una enzima específica para las enzimas lisosomales. En la segunda reacción, el residuo de N-acetilglucosamina es removido por una fosfodiesterasa, dejando un residuo de manosa-6-fosfato (M6P)^[5] .

^{Figura 3.- Esquema de Sistema de Membrana Citoplasmática: Estructura, Función y Tráfico en la Membrana. Tomado de McGovern M. [4].}

A diferencia de otras glicoproteínas distribuidas en la red trans-Golgi (TGN), las enzimas lisosomales poseen residuos de manosa fosforilados, que actúan como señales de reconocimiento. Las enzimas lisosomales que contienen esta señal son reconocidas y capturadas por receptores de manosa-6-fosfato (MPR), que son proteínas integrales de la membrana, concentradas dentro de una hendidura cubierta de clatrina del TGN . Se piensa que los receptores de manosa-6-fosfato atraviesan la membrana del TGN en diferentes sitios de unión, por lugares opuestos de la membrana. Mientras que una parte de los receptores de la manosa-6-fosfato, se proyectan hacia dentro de la luz del TGN, este se une a una enzima lisosomal, y una parte del mismo se proyecta hacia el citosol y se une a un complejo adaptador-clatrina que se enlaza a la superficie citosólica de la membrana del TGN. Estas interacciones aseguran que las enzimas lisosomales sean englobadas en vesículas cubiertas de clatrina, y que una vez liberadas al citoplasma, las mismas se dirijan a un destino particular que son los endosomas tardíos y posteriormente darán origen a los lisosomas. Los MPRs se disocian de las enzimas lisosomales antes de llegar al lisosoma, y los mismos son devueltos al TGN en vesículas sin cubierta. Los receptores de manosa-6-fosfato están localizados en la membrana plasmática, donde son capaces de atrapar enzimas lisosomales que son secretadas al espacio extracelular, y se reintegran a las enzimas en una vía que las devuelve a los lisosomas.
La vía de distribución de la manosa-6-fosfato para las enzimas lisosomales señala varios principios importantes que se aplican a la distribución de las proteínas secretoras y de membrana. Primero, el residuo de manosa-6-fosfato es una de las señales de distribución que llevan a las proteínas a diferentes compartimientos dentro de la vía secretora. Segundo, los receptores de membrana difunden con sus ligandos dentro de discretas regiones de la membrana de una organela, donde son incorporados dentro de vesículas de transporte. Tercero, estas vesículas de transporte se unen solamente con una organela específica, el endosoma tardío. Y finalmente, los receptores de transporte celular, son reciclados después de que se disocian de sus ligandos ^[2].