Genética Enfermedad de Fabry: Desde el Aminoácido a la Clínica
Fisiopatología de la Enfermedad de Fabry
Como resultado del defecto en la actividad
de la hidrolasa lisosomal α-Gal-A, se acumulan sistemáticamente
globotriaosilceramida y glucoesfingolípidos con residuo α-galactosil terminal,
principalmente en los lisosomas del endotelio vascular y en el plasma [7].
Los GLS con residuos terminales α-galactosil, incluyen a los grupos sanguíneos
B, B1, Pk y el antígeno P1; y los mismos se derivan principalmente del
intercambio de las células, en los riñones, el hígado, los pulmones y los
eritrocitos. El metabolismo endógeno es una gran fuente de sustrato en tejidos
vasculares tales como la cornea, y las células neurales, las cuales están
protegidas por la barrera hematoencefálica de los niveles circulantes elevados
de ceramida trihexosa. Los GSL plasmáticos son sintetizados principalmente en
el hígado e incorporados mediante la circulación sistémica, a partículas de
lipoproteínas (LDL y HDL). Se ha calculado que el tiempo de intercambios de los
GSL plasmáticos está entre 4 a
8 días, a una tasa de 1 a
6 μmol / día. Los estudios cinéticos sugieren que cada día se sintetizan de
novo cerca de 25% de los GSL plasmáticos y una proporción de ellos deriva del
intercambio de los eritrocitos senescentes [8]. La α-Gal-A nativa tisular humana,
tiene un peso molecular de 100.000 dalton [9]. Su estructura fue
determinada mediante métodos cristalográficos de rayos X, demostrando que está
constituida por una glicoproteína homodimérica, con cada monómero compuesto por
dos dominios, un dominio (β/α)8 que contiene el sitio activo, y un
dominio C-terminal que contiene ocho cadenas β antiparalelas en dos hojas en un
sándwich β. Después de la remoción de la secuencia señal de 31 residuos, el
primer dominio se extiende desde los residuos 32 al 330 y contiene el sitio
activo, formado por los extremos C-terminal de las cadenas β en el centro de la
estructura en forma cilíndrica o de barril,una
localización típica para el sitio activo en los dominios (β/α)8. El
segundo dominio, comprendido entre los residuos 331-429, se pliega contra el
primero en una extensa interfase. Visto en tercera dimensión, la molécula es
cóncava y su grosor varía entre 20
a 50 Å. El dímero está cargado negativamente y tiene
entre un7 y 15% de carbohidratos con un número variables de residuos de
ácido siálico. Los grupos carboxilados están más concentrados alrededor del
sitio activo, pero muchos de estos grupos se protonan, reduciendo la carga de
la molécula, debido al pH tan bajo de los lisosomas [9,10].
La α-GAL humana se une a la α-galactosa
haciendo uniones específicas con cada grupo funcional en el monosacárido. En
humanos, la enzima hace contacto con cada grupo funcional en el ligando
α-galactosa, y la misma muestra poca especificidad por la porción distal del
sustrato más allá del ligando glucosídico, y se encuentra una hendidura activa
en una amplia abertura sobre la superficie cóncava de la enzima [10].
NOTA:Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.
Instituto de Medicina Tropical - Facultad de Medicina - Universidad Central de Venezuela.
Elaborado por el Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas CAIBCO, caibco@ucv.ve
Este portal ha sido desarrollado gracias al apoyo del Fonacit