Enero-Marzo 2009 37
ISSN 1317-987X
 
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Genética
Enfermedad de Fabry: Desde el Aminoácido a la Clínica

Fisiopatología de la Enfermedad de Fabry

Como resultado del defecto en la actividad de la hidrolasa lisosomal α-Gal-A, se acumulan sistemáticamente globotriaosilceramida y glucoesfingolípidos con residuo α-galactosil terminal, principalmente en los lisosomas del endotelio vascular y en el plasma [7]. Los GLS con residuos terminales α-galactosil, incluyen a los grupos sanguíneos B, B1, Pk y el antígeno P1; y los mismos se derivan principalmente del intercambio de las células, en los riñones, el hígado, los pulmones y los eritrocitos. El metabolismo endógeno es una gran fuente de sustrato en tejidos vasculares tales como la cornea, y las células neurales, las cuales están protegidas por la barrera hematoencefálica de los niveles circulantes elevados de ceramida trihexosa. Los GSL plasmáticos son sintetizados principalmente en el hígado e incorporados mediante la circulación sistémica, a partículas de lipoproteínas (LDL y HDL). Se ha calculado que el tiempo de intercambios de los GSL plasmáticos está entre 4 a 8 días, a una tasa de 1 a 6 μmol / día. Los estudios cinéticos sugieren que cada día se sintetizan de novo cerca de 25% de los GSL plasmáticos y una proporción de ellos deriva del intercambio de los eritrocitos senescentes [8]. La α-Gal-A nativa tisular humana, tiene un peso molecular de 100.000 dalton [9]. Su estructura fue determinada mediante métodos cristalográficos de rayos X, demostrando que está constituida por una glicoproteína homodimérica, con cada monómero compuesto por dos dominios, un dominio (β/α)8 que contiene el sitio activo, y un dominio C-terminal que contiene ocho cadenas β antiparalelas en dos hojas en un sándwich β. Después de la remoción de la secuencia señal de 31 residuos, el primer dominio se extiende desde los residuos 32 al 330 y contiene el sitio activo, formado por los extremos C-terminal de las cadenas β en el centro de la estructura en forma cilíndrica o de barril, una localización típica para el sitio activo en los dominios (β/α)8. El segundo dominio, comprendido entre los residuos 331-429, se pliega contra el primero en una extensa interfase. Visto en tercera dimensión, la molécula es cóncava y su grosor varía entre 20 a 50 Å. El dímero está cargado negativamente y tiene entre un 7 y 15% de carbohidratos con un número variables de residuos de ácido siálico. Los grupos carboxilados están más concentrados alrededor del sitio activo, pero muchos de estos grupos se protonan, reduciendo la carga de la molécula, debido al pH tan bajo de los lisosomas [9,10].

La α-GAL humana se une a la α-galactosa haciendo uniones específicas con cada grupo funcional en el monosacárido. En humanos, la enzima hace contacto con cada grupo funcional en el ligando α-galactosa, y la misma muestra poca especificidad por la porción distal del sustrato más allá del ligando glucosídico, y se encuentra una hendidura activa en una amplia abertura sobre la superficie cóncava de la enzima [10]


Enfermedad de Fabry: Desde el Aminoácido a la Clínica
Introducción
¿Qué son las Enfermedades de Depósito Lisosomal?
Fisiopatología de la Enfermedad de Fabry
Genética de la Enfermedad de Fabry
Histología de la Enfermedad de Fabry
Aspectos Clínicos de la Enfermedad de Fabry
Tratamiento clínico de la Enfermedad de Fabry
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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