La incidencia de la enfermedad de Fabry no se conoce de forma exacta pero oscila entre 1:40000 a 1:100000 sin diferencia entre razas ^[11]. Para el año de 1999, en los Estados Unidos, se estimaba la existencia de 5000 pacientes con esta enfermedad ^[16]. Según Pastores y col (2002) ^[8], esta enfermedad es un desorden huérfano pan-étnico con una incidencia de 1:117000 nacidos vivos. Sin embargo, dicha incidencia podría estar subestimada debido a que algunos pacientes con anormalidades cardíacas presentan una actividad enzimática residual y tales anormalidades no son extendidas a la enfermedad lisosomal. En otro estudio realizado por Kai-Chung Tse (2003) la evaluación de los pacientes con cardiopatía reveló en un 3.9% una deficiencia subyacente de la enzima α-galactosidasa A. La patología clínica de la enfermedad de Fabry depende del órgano o los órganos afectados ^[21].

A.- Enfermedad de Fabry Clásica.

El fenotipo de la enfermedad de Fabry clásica en los pacientes de sexo masculino, con baja o casi ninguna actividad enzimática de α-Gal- A, está caracterizado por acroparestesias, angioqueratomas, hipohidrosis, y opacidad corneal y lenticular, desde la niñez o la adolescencia. A medida que la enfermedad avanza, la acumulación progresiva de Gb3 en los lisosomas del endotelio vascular, conduce a la manifestación de una insuficiencia renal, enfermedad vascular cerebral y cardíaca, y lo más seguro a una muerte prematura. En contraste, las mujeres portadoras del fenotipo Clásico presentan compromiso clínico muy variado que va desde ser asintomáticas o presentar manifestaciones moderadas, hasta llegar a tener la enfermedad, en un estadio de gravedad al igual que en los varones afectados ^[22].

En la siguiente sección se revisarán las características clínicas de los sistemas afectados con mayor frecuencia en la enfermedad de Fabry.

A.1.- Compromiso Dérmico

Se observan angioqueratomas distribuidos principalmente a nivel de hipogastrio y la zona del cinturón, genitales externos, palmas y plantas. El angioqueratoma comprende un hemangioma cavernoso dérmico con engrosamiento de la epidermis de revestimiento e hiperqueratósis en la misma (Fig. 6). Clínicamente se presenta como nódulos de color azul rojo ligeramente elevados, que raramente tienen más de 1 cm de diámetro ^[23]. Existen seis enfermedades de depósito lisosomal que producen angioqueratomas corporis diffusum. Los angioqueratomas más conocidos se advierten en los pacientes con enfermedad de Fabry, seguidos por los observados en la fucosidosis y galactosialidosis; además se han reportado en las enfermedades de Kansaki, beta-manosidosis y aspartylglucosaminuria ^[24].  Como parte de la investigación de la patogénesis de la hipohidrosis observada en la enfermedad de Fabry, Lao y col. (1998) realizaron en glándulas sudoríparas de un paciente con enfermedad de Fabry un estudio de microscopía electrónica, en el cual encontraron numerosas inclusiones citoplasmáticas en las glándulas, con un patrón laminar variable, en donde predominaron grandes inclusiones vacuolares en las células claras de la cola secretora; además en los conductos se observaron menos vacuolas, y las células basales del conducto mostraron figuras tipo mórula. Se observaron inclusiones laminadas en los axones amielínicos que inervan las glándulas. Los vasos sanguíneos que rodean a las glándulas exocrinas se mostraban con zonas muy estrechas debido a la presencia de células endoteliales hinchadas con inclusiones densas. La presencia de los depósitos intracitoplasmáticos podrían ser los responsables de la reducción en la capacidad de sudar, que muestran estos pacientes.

          

Figura No. 6.- Angioqueratoma en la Enfermedad de Fabry (Cortesía Genzyme Corp)

Grupos de estas angiectasias cuyo color oscila entre rojo y azul oscuro, se encuentran entre el ombligo y el muslo de forma típica (?distribución en traje de baño?). Las lesiones no blanquean y con la edad se hacen más numerosas y más grandes. Su tamaño oscila desde pequeños puntos hasta varios milímetros (Tomado de Desnick RJ., 1979) ^[26]

A.2.- Compromiso ocular

Son comunes las lesiones vasculares de la conjuntiva y la retina; se observan opacidades cornéales, que comienzan con un patrón difuso y progresan hasta adquirir un patrón en espiral o radiado (Fig. 7); este último hallazgo, en los pacientes hemicigotos con la forma clásica de la enfermedad se observa casi invariablemente y en una alta proporción en las mujeres heterocigotas. Además, en los pacientes afectados por la enfermedad de Fabry se han observado dos tipos de opacidades lenticulares. Los depósitos color crema en la cápsula anterior del cristalino (algunas veces distribuidos en forma de hélice) son menos comunes que los depósitos granulares radiados, de color blanco, observados en la parte posterior del cristalino (conocidos como catarata de Fabry). Las cataratas posteriores de Fabry se encuentran en un 37% de los hemicigotos y en un 47% de los heterocigotos ^[27].

A.3.- Compromiso renal

En los hombres con Enfermedad de Fabry durante la tercera década de su vida, se desarrolla una azotemia y proteinuria, no obstante antes de los 20 años de edad pueden ser detectados depósitos renales, excreción renal de Gb3, y la disfunción tubular. En pacientes masculinos de más de 50 años de edad la proteinuria es casi universal, y la progresión hacia la insuficiencia renal es tan alta como la observada en los pacientes diabéticos. Antes de que fuese necesario llevar a cabo los procedimientos que conllevan a la diálisis, los hombres afectados por la Enfermedad de Fabry Clásico, morían antes de los 50 años de edad ^[28].   

A                                               B

Figura 7.- Compromiso Ocular en la Enfermedad de Fabry. A: Dilatación vascular en la conjuntiva ocular. B: Cornea verticilata  (cortesía GenzymeCorp)

La gráfica A muestra el daño típico de la conjuntiva, en done se observan los vasos similares a unas salchichas y marcadamente dilatados. La gráfica B muestra la opacidad corneal la cual es visible únicamente mediante microscopía con lámpara de hendidura. Esto no afecta la visión pero es un indicador útil, estando presente en los hemicigotos y en un 70-90% de los heterocigotos (Tomado de Desnick RJ, 1979) ^[26]

Compromiso cardíaco

En los pacientes con enfermedad de Fabry se ha descrito hipertrofia del ventrículo izquierdo y un aumento de la presión pulmonar sistólica, la cual se correlaciona íntimamente con la edad; igualmente se ha observado la presencia de lesiones valvulares tanto aórtica como mitral, así como anormalidades electrocardiográficas del segmento ST y falla en la conducción. Se puede presentar en ambos sexos una insuficiencia cardiaca, arritmias y cardiopatía isquémica, y los pacientes pueden desarrollar arritmias cardíacas complejas repetitivas, antes del desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda ^[28]. La hipertrofia ventricular se debe a depósitos en los miocitos cardíacos de glucoesfingolípidos y a un incremento absoluto en la masa muscular cardiaca ^[21].  La enfermedad de Fabry ha sido considerada causa de hipertrofia ventricular izquierda en el 6% de los hombres que presentan cardiomiopatía hipertrófica de aparición tardía, y es la causa de miocardiopatía hipertrófica de aparición tardía en el 12% de las mujeres, siendo ellas posibles candidatas a recibir el tratamiento de reemplazo enzimático ^[29].

A.5.- Compromiso neurológico

La expresión clínica de la enfermedad a nivel del sistema nervioso puede presentarse en forma temprana en el curso de la misma, y se caracteriza por ataques isquémicos transitorios, lesiones de la sustancia blanca, hemiparesia, vértigo, diplopia, disartria, nistagmus, tinnitus, hemiataxia, amnesia e hipoacusia ^[28]. Estas manifestaciones son debidas a ectasia de grandes vasos, enfermedad oclusiva de los grandes y pequeños vasos. La diátesis vascular tiene una distribución vertebrobasilar. Las acroparestesias, son dolores neuropáticos que afectan a las terminaciones nerviosas distales ^[21].  Además, se ha considerado que la hipohidrosis afecta al sistema nervioso autónomo a nivel de las glándulas sudoríparas. Mac Dermon y col. (2001) estudiaron 98 hombres con enfermedad de Fabry y observaron el dolor neuropático en 93 de ellos (77%), con un promedio de soporte del dolor en un valor de 5 (escala de 0 a 10). Adicionalmente, encontraron complicaciones cerebrovasculares en el 24.2% de los individuos estudiados. La hipoacusia sensorioneuronal para sonidos de alta frecuencia se presentó en el 78% de las audiometrías realizadas. Igualmente, Germain DP, (2000) ^[29] observó que la hipoacusia progresiva es un hallazgo frecuente en la enfermedad de Fabry; por otra parte también investigó la función coclear en 22 varones homocigotos con enfermedad de Fabry Clásico (con edades entre 19 y 64 años), encontrando alteraciones auditivas en 12 de los pacientes (54.5%), de los cuales en 5 de ellos fue la pérdida progresiva de la audición y en los otros 7 una sordera aguda. En 7 de los 10 pacientes restantes se observó hipoacusia para los tonos de alta frecuencia, sin compromiso clínico, a pesar de ser jóvenes al momento del examen. La incidencia de hipoacusia parece estar significativamente aumentada en pacientes con daño renal (p<0,01), o daño cardíaco (p<0,01), mientras que no encontraron correlación con la hipertrofia ventricular izquierda.