Durante muchos años el tratamiento de la enfermedad de Fabry fue de tipo paliativo de acuerdo a los síntomas del paciente, a saber: hidratación para mejorar la sensación de sofocamiento, analgésicos en caso de dolores musculares o viscerales; anticonvulsivantes como la carbamacepina para aliviar las acroparestesias, y la diálisis en caso de falla renal terminal. Sin embargo, durante todo el siglo XX, se investigó en la búsqueda de una terapia específica para esta enfermedad, orientada a la obtención de la enzima específica que pudiera revertir el daño causado por la deficiencia de la enzima antóloga.

IV.1.-Terapia Enzimatica

Estudios iniciales pilotos sobre la terapia de reemplazo enzimático en hombres con enfermedad de Fabry Clásico, consistieron en la administración endovenosa, tanto de una dosis única de plasma fresco que contenía α-Gal-A activa como una dosis única de enzima placentaria parcialmente purificada ^[30,31]. Estos estudios demostraron que la enzima obtenida de plasma o de placenta administrada por vía endovenosa, podía disminuir el nivel de Gb3 acumulado en el plasma. En 1973, Kornfeld y col. ^[32], inyectaron la enzima obtenida de placenta humana, y en 1979, Desnick y col. ^[26] suministraron 6 dosis de preparación enzimática obtenida de plasma o de bazo. En ambos estudios se evaluaron a 6 pacientes y se encontró que la concentración de Gb3 circulante se reducía transitoriamente y se regresaba a valores de pre-infusion en 48 horas. Estas investigaciones no determinaron los efectos de α-Gal-A en los niveles tisulares de Gb3 ^[33].  En un estudio llevado a cabo por Desnick y col. (1979) ^[26] en donde a dos hermanos que padecían la enfermedad le administraron 6 dosis de α-GAL-A purificada de tejido esplénico o plasma, en un período de 3 meses; encontraron que la enzima de origen esplénico se depurada rápidamente de la circulación (tiempo de vida media 10 minutos), diminuyendo transitoriamente de la circulación la concentración de Gb3; mientras que la enzima derivada del plasma, más altamente sialilada, tuvo una depuración más lenta (tiempo de vida media de 70 minutos) y mayor disminución de Gb3 circulante. Posteriormente, en 1980 Desnick reportó una vez más, que dos dosis de la enzima derivada plasma administrado los días 1 y 3, reducían los niveles casi normales, el nivel de sustrato plasmático. Estos estudios demostraron la viabilidad de la terapia de reemplazo enzimático para la enfermedad de Fabry, el mayor obstáculo para enfrentar el problema era la dificultad para a producir suficiente enzima purificada ^[34,35].  La viabilidad del tratamiento de la enfermedad de Fabry con la Terapia de Reemplazo Enzimático (TRE) con α-Gal-A, se basa en el hecho de que las enzimas lisosomales que escapan al sistema de transporte del receptor del aparato Golgi al compartimiento prelisosomal, son secretadas por las células y con frecuencia son recaptadas por los receptores de manosa-6-fosfato de la superficie celular, que regresan la enzima al lisosoma por endocitosis. El estudio de Schifmann y col (2000) ^[33] utilizando TRE con α-Gal-A, en pacientes con enfermedad de Fabry, demostró que ésta enzima obtenida de fibroblastos humanos es segura y bien tolerada a cualquier dosis. Histoquímica del hígado mostró que la infusión de α-Gal-A está distribuida en varios tipos de células. La mayor cantidad de la enzima, se detectó en las células de Kupffer y en las células endoteliales sinusoidales; pero también se detectaron cantidades significativas de la enzima en los hepatocitos.  La enzima α-Gal-A, una vez unida a su receptor de manosa-6-fosfato, es internalizada en la célula que contiene el depósito de Gb-3. En todas las células renales de pacientes adultos con enfermedad de Fabry, se ha reportado abundante cantidad de Gb-3; pero especialmente en el epitelio glomerular y en las células tubulares renales. Es por ello que en el sedimento urinario, puede medirse la presencia de glucoesfingolípidos acumulados en las células tubulares descamadas. En el día 28 después de la administración de la enzima en la dosis indicada, se observó en el sedimento urinario un descenso significativo en la excreción de Gb-3. La reducción tardía de Gb-3 podría reflejar el lento intercambio de las células tubulares, y también señalaba una entrega o un aporte efectivo y eficiente de la enzima a las células epiteliales del túbulo renal; además, estos resultados sugieren que la enzima es activa por un período de tiempo significativo y provee una correlación funcional para la observación de una vida media hepática prolongada.  Estos resultados demostraron que las infusiones únicas de α-Gal-A obtenida de fibroblastos humanos transfectados son seguros y bioquímicamente activos en pacientes con enfermedad de Fabry. La actividad biológica de la enzima está determinada principalmente, por el tiempo de permanencia de la enzima activa, dentro del lisosoma de varios tejidos. La vida media corta y larga en plasma en los tejidos, respectivamente, sugiere que la enzima puede administrarse semanal o quincenalmente ^[33].  Se han obtenido 4 isoformas de α-Gal-A recombinante: AGA-1, AGA-2, AGA-3 y AGA 4, las cuales varían en el número de residuos de ácido siálico y manosa-6-fosfato, las cuales tienen una farmacocinética y una distribución tisular similar. Aunque las formas glicosiladas más sialiladas (AGA-1 y AGA-3) permanecen por más tiempo en la circulación, la biodistribución de las 4 isoformas fue similar; ya que aproximadamente el 95% de cada una de ellas era recuperada en el hígado y el resto (5%) en el bazo y el riñón. Probablemente, la mayor captación hepática se debe a la presencia de los receptores de manosa en el sistema reticuloendotelial, y de los receptores de manosa-6-fosfato lisosomal intrahepático.  El Gb3 acumulado en el hígado se depuraba rápidamente, y por más de 4 semanas permanecía indetectable, mientras que las concentraciones de Gb3 a las 2 y 3 semanas post-inyección en el bazo y el corazón disminuyeron notablemente respectivamente, posterior a lo cual comenzaba a reacumularse en dichos órganos. Estos hallazgos sugieren que la administración quincenal de α-Gal-A puede degradar el Gb3 acumulado y prevenir su reacumulación.   Se observó un descenso pronunciado del depósito lisosomal de glucolípidos en los pericitos del músculo liso vascular, en fibroblastos, histiocitos del corazón, en las células de Kupffer y en los túbulos renales. La observación de numerosas vacuolas translúcidas limitando el sinusoide hepático después de la administración de la enzima, sugiere que la enzima α-Gal-A es endocitada dentro de los endosomas, para su posterior distribución a los lisosomas, que contienen el sustrato depositado. Debido a que la enzima α-Gal-A no es activa a pH sanguíneo neutro, y que los glucoesfingolípidos circulantes son transportados por lipoproteínas plasmáticas sintetizadas en el hígado, se sugiere que después de la administración de la enzima, el descenso en los niveles plasmáticos de Gb3, es el resultado de la depuración del sustrato depositado en los tejidos ^[35]. Para las infusiones de r-hα-Gal-A, los datos del tiempo de concentración mostraron un perfil no lineal, dosis-dependiente, consistente con una depuración de la enzima circulante, a través de las vías saturables y no saturables. A los 60 minutos de una infusión de 0.3 mg/kg de peso, y a los 90 minutos de una infusión de 1 y 3 mg/kg de peso, la concentración plasmática promedio alcanzó el 80% del valor pico. Cuando las infusiones se completaron, las concentraciones promedio cayeron a la mitad del valor pico dentro de los 15, 20 y 45 minutos para concentraciones de 0.3 a 3 mg/kg de peso, respectivamente. Para todos los grupos de infusión, las concentraciones plasmáticas de Gb3 se redujeron de una forma dosis-dependiente. Antes del tratamiento, todos los pacientes tenían niveles plasmáticos de Gb3 elevados, en un rango entre 2 a 53.9 ng/μl (promedio de 17.1 + 12.8 ng/μl); el nivel normal de Gb3 es menor de 1.2 ng/ μL.  A una dosis de 0.3 mg/kg de peso, los niveles plasmáticos de Gb3 en pacientes que reciben r-hα-Gal-A quincenal, tendieron a disminuir con cada administración, alcanzando un valor bajo en la quinta infusión. En contraste, en los pacientes que recibieron la enzima a la dosis de 3 mg/kg de peso, quincenalmente, los niveles de Gb3, depuraron totalmente después de la primera infusión, y permanecieron indetectable a los largo de todo el estudio. Dos de los tres pacientes que recibían la enzima recombinante a la dosis de 1 mg/kg de peso, quincenalmente, mostraron también una depuración de Gb3 plasmática después de la primera infusión, mientras que el tercer paciente tuvo una reducción de los niveles de Gb3 plasmático; pero nunca alcanzó niveles indetectables. Los pacientes que recibían la enzima a la dosis de 1 ó 3 mg/kg de manera interdiaria, mostraron niveles de Gb3 bajos a la cuarta dosis, sin embargo, fueron menores que los niveles observados en pacientes con un esquema quincenal ^[36,37].  Las variaciones en los niveles celulares de glucoesfingolípidos y en la respuesta tisular a la enzima recombinante, reflejan la síntesis endógena de glucolípidos y la tasa de recambio celular, mientras que la diferencia en la depuración es una función de la captación celular y lisosomal. En base a los estudios pre-clínicos en ratones con enfermedad de Fabry, se sabe que el hígado es el órgano que muestra los niveles más altos de captación enzimática; todos los regímenes de administración de la enzima reducen marcadamente los niveles de Gb3 en ese órgano, y en pacientes se ha observado la depuración hepática de Gb3 en un 84%, mediante la utilización de la metodología de ELISA, en las biopsias pre- y post-tratamiento. Las células endoteliales de los sinusoides hepáticos y las células de Kupffer fueron casi totalmente depuradas de los glucoesfingolípidos. ^[36].  A nivel renal, el contenido vascular total de Gb3 es un componente relativamente menor de la acumulación total de Gb3; además, en los podocitos las inclusiones no se modificaron, por lo tanto la mayor reducción de Gb3 proviene del túbulo, lo cual es el otro gran depósito de Gb3. La alta depuración de Gb3 tubular, junto con la depuración del endotelio vascular, sugieren el beneficio potencial de la función renal ^[36].

De todo lo que se ha planteado en esta revisión, se puede concluir que la Enfermedad de Fabry es una Endoteliopatía de origen enzimático, con compromiso multisistémico. Además es una Enfermedad de abordaje multidisciplinario, para la pesquisa, el diagnostico, tratamiento y pronóstico de la Enfermedad. Por último, actualmente se puede decir que la enzimoterapia es una realidad con resultados satisfactorios que mejoran la calidad de vida de los pacientes y sus familiares.