Agosto-Octubre 2000 5
ISSN 1317-987X
 
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Artículos
 
Paloma L. Palomo-Jiménez
Instituto de Investigaciones Biomédicas. Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Universidad Autónoma de Madrid

Antonio Villalobo
antonio.villalobo@iib.uam.es
Maria José Ruano Ramos
mjruano@iib.uam.es



Biología celular
El receptor del factor de crecimiento epidérmico
Fecha de recepción: 31/12/2000
Fecha de aceptación:
31/12/2000

Los receptores ErbB forman parte de una amplia superfamilia de receptores que están localizados en la membrana plasmática y poseen actividad tirosina quinasa intrínseca. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (ErbB1/HER1/EGFR) y los receptores análogos ErbB2/HER2/Neu, ErbB3/HER3 y ErbB47HER4 forman parte de este grupo. Estos receptores comparten una extensa familia de ligandos y naturaleza polipeptídica, Una vez que los ligandos se unen a los receptores, éstos forman homodímeros o heterodímeros que se activan y transfofirilan. Los residuos de tirosina fosforilados en estos receptores sirven como centros de reclutamiento y anclaje de proteínas adaptadoras y transductoras que pueden también ser fosforiladas, siendo asi capaces de inicias múltiples rutas de señalización al interior celular que darán lugar, entre otros procesos, a la transcripción de diferentes genes implicados en proliferación, diferenciación y supervivencia celular, prevención o inducción de apoptosis y motilidad celular. En numerosos tumores humanos se han encontrado diferentes mutaciones y formas truncadas aberrantes de los receptores ErbB, asi como amplificaciones génicas que resultan en la sobreexpresión de los mismos, lo que esta asociado al aumento de la proliferación celular y en general a una peor prognosis de la enfermedad. En esta revisión se describen brevemente algunos de los mecanismos de señalización y regulación del receptor del factor de crecimiento epidérmico, así como la implicación de este receptor en la proliferación de ciertas células cancerosas.




Introducción

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por epidermal growth factor receptor; también denominado ErbB1/HER1) pertenece a la superfamilia de receptores localizados en la membrana plasmática que presentan actividad tirosina quinasa intrínseca. En humanos, el gen que codifica el EGFR (c-erbB1) se encuentra en el brazo corto (región p13-p12) del cromosoma 7 (Tsui and Farrall, 1991). Este gen está compuesto por 28 exones que ocupan un segmento de 75 kb, apareciendo de forma aberrante o amplificado en muchos tumores malignos, como por ejemplo en gliomas y glioblastomas (Wong et al., 1992; Ekstrand et al., 1994), en diversos carcinomas (Merlino et al., 1984; Ullrich et al., 1984; Nishikawa et al., 1994; Kim and Muller, 1999) y algunos sarcomas (Yamamoto et al., 1983; Pelley et al., 1989). Este gen codifica a una proteína precursora de 1210 aminoácidos que posee una corta secuencia líder hidrofóbica en su extremo N-terminal que es usada para su inserción en la membrana, siendo posteriormente eliminada por procesamiento proteolítico (Ullrich et al., 1984). El receptor maduro es una glicoproteína integral de membrana de 170 kDa que está constituida por un dominio extracelular amino terminal, un único dominio transmembranal y un dominio citoplásmico carboxilo terminal en el que se localiza el sitio catalítico responsable de la actividad tirosina quinasa (Carpenter and Cohen, 1979; Carpenter, 1987; Hernández-Sotomayor and Carpenter, 1992; Wells, 1999).

Algo más de la mitad de la cadena polipeptídica del EGFR forma su dominio extracelular. Este dominio, que contiene múltiples residuos N-glicosilados ricos en manosa, presenta dos zonas en las que existen un gran número de residuos de cisteína, entre las que se encuentra el sitio de unión del ligando (Carpenter and Zendegui, 1986; Todderud and Carpenter, 1988; Lax et al., 1988, 1989). Este sitio es específicamente reconocido por una familia de factores de crecimiento que poseen módulos estructurales semejantes al del factor de crecimiento epidérmico (EGF), su ligando prototipo. Las cadenas glicosílicas del receptor parecen estar implicadas en el correcto plegamiento del mismo y en su transporte a la superficie celular (Soderquist and Carpenter, 1984; Slieker and Lane, 1985; Lane et al., 1985).

El dominio transmembranal, como otros segmentos proteicos helicoidales que atraviesan membranas biológicas, es rico en aminoácidos hidrofóbicos. Este dominio juega un papel fundamental en la transmisión de información a través de la membrana plasmática, ya que comunica el sitio de unión del ligando extracelular con el sitio catalítico tirosina quinasa intracelular (Yarden and Schlessinger, 1987; Schlessinger, 1988).

En el dominio citoplásmico del EGFR se encuentra localizado el sitio catalítico responsable de su actividad tirosina quinasa. Este sitio está altamente conservado entre los receptores tirosina quinasa y las diferentes tirosinas quinasas citoplásmicas que no son receptores (Hanks et al., 1988). En este dominio se encuentra un residuo de lisina (Lys721), que está implicado en la unión del ATP al receptor (Russo et al., 1985), y cinco residuos de tirosina (Tyr992, Tyr1068, Tyr1086, Tyr1148 y Tyr1173) en su extremo más distal, que son susceptibles de ser transfosforilados después de producirse la dimerización del receptor (Downward et al., 1984; Margolis et al., 1989; Walton et al., 1990). Los residuos de fosfotirosina así generados sirven como sitios de reclutamiento y anclaje de proteínas que contienen dominios SH2 (por Src homology domain 2) (Heldi, 1991; Koch et al., 1991; Margolis, 1992) o dominios PTB (por phospho-tyrosine-binding domains) (van der Geer and Pawson, 1995) que inician múltiples vías de señalización intracelular (ver Fig. 1).

Adicionalmente, se ha demostrado que la tirosina quinasa citoplásmica Src fosforila al EGFR en varios residuos de tirosina diferentes (Tyr820, Tyr845, Tyr891 y Tyr1101) (Sato et al., 1995; Stover et al., 1995; Biscardi et al., 1999; Tice et al., 1999). Estos residuos de fosfotirosina podrían ser también reconocidos por proteínas adaptadoras y transductoras que poseen dominios SH2 o dominios PTB, lo que explicaría el aumento de la señal mitogénica mediada por EGF en células que sobreexpresan Src (Stover et al., 1995; Tice et al., 1999). La región citoplásmica del EGFR posee además diferentes residuos de serina y treonina con función reguladora que son susceptibles de ser fosforilados por proteínas quinasas exógenas, lo que suele producir la inhibición de la actividad tirosina quinasa del receptor, como veremos más adelante.

Figura 1. Activación del EGFR. La unión del ligando (EGF) a su receptor (EGFR) produce la dimerización de éste, la activación de su tirosina quinasa y la transfosforilación de residuos de tirosina (-Y-P). Proteínas adaptadoras (PA) o proteínas transductoras (PT) se unen a los residuos de fosfotirosina del receptor activado mediante sus dominios SH2 o PTB, transmitiendo señales al interior celular. Para más detalles ver texto.

Agradecimiento
La investigación realizada en el laboratorio de A.V. está financiada por la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (SAF99-0052), la Consejería de Educación de la Comunidad de Madrid (08.5/0019/1997), la Agencia Española de Cooperación Internacional (99CN0011) y el Ministerio de Educación y Cultura (Programa de Cooperación Científica con Iberoamérica). Los autores presentan sus disculpas a los colegas cuyos trabajos originales no han sido citados por limitación de espacio.



Introducción
La familia de receptores ErbB y sus ligandos
Rutas de señalización mediadas por el EGFR
Regulación del EGFR
Transactivación de receptores ErbB por otras familias de receptores
Internalización de EGFR
Implicación de receptores ErbB en carcinogénesis
Bibliografía

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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