Abril-Junio 2006 27
ISSN 1317-987X
 
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Anatomía Patológica
Actualización sobre la historia del virus del Papiloma Humano en Venezuela y su relación con el cáncer cervical

Descripción del VPH

El VPH pertenece a la familia Papovaviridae, que está formada por virus que tienen una cápside con 72 capsómeros con el genoma del virus. Los capsómeros están compuestos por dos proteínas estructurales: L1 que forma el 80% de la partícula viral y L2 que es la proteína menor de los cápsidos, de 43- 53 kD. El genoma es una molécula de doble cadena de ADN organizada con 8 a 10 marcos de lectura abierta (ORFs) la cual es semejante para todos los VPH. El genoma está dividido en tres regiones: la región larga de control (LCR) que no tiene potencial para codificar, la región de las proteínas tempranas (E1-E8) y la región de las proteínas tardías (L1 y L2). Las proteínas E1 y L2 son necesarias para la replicación extracromosómica del virus y existen para poder completar el ciclo vital del virus.
 
Una de las características del cáncer cervical es la pérdida de la expresión de la proteína viral E2. Se cree que en las células basales del epitelio neoplásico, esta proteína, E2, pierde su expresión y esto produce una pequeña cantidad de E2-ORF, el cual como producto de fusión es capaz de represar la replicación del ADN y su expresión y por lo tanto mantendría el virus en fase latente en las cálulas basales (20,21).
 
Las proteínas E1 y E2 se van a unir a secuencias específicas del ADN, de tal modo que E1 es la proteína iniciadora de la replicación, para lo cual las secuencias únicas de E1 en adenina-timina van a estar flanqueadas por dos o tres sitios de unión con la proteína E2, con alta afinidad para las secuencias de adenina-timina.
 
E2 regula la trascripción y, como se dijo, es capaz de reprimir algunos promotores que controla la expresión de los genes E6 y E7 y de esta manera es un regulador de la proliferación celular y de la capacidad de transformación de las cálulas infectadas. La proteína E4 se expresa en estadios tardíos de la infección cuando se están ensamblando los viriones, en tanto que la proteína E5 en un marco de lectura abierta está demorada en las cálulas neoplásicas y ella no es necesaria para mantener la transformación maligna de las células huésped.
 
En la etapa no productiva episomal, las células basales del epitelio llegan a formar hasta 200 copias con gran amplificación del genoma. Posteriormente, se transcribirá el ARNm y se van a codificar las proteínas L1 y L2 de la cápside, cosa que se produce únicamente en las capas superficiales del epitelio, allí se pueden comenzar a ver con el microscopio electrónico las partículas virales. La infección persiste en las cálulas basales porque ellas no sufren cambios, no hay coilocitosis, no hay lisis celular, no son productivas.
Las proteínas E6 y E7 son, sin duda alguna, las más importantes en sus propiedades oncogúnicas. Ellas mantendrán el ambiente celular para que el genoma viral pueda mantenerse extracromosómico. Hoy en día se conoce bien la capacidad de E6 y E7 para inmortalizar y transformar las cálulas del cuello uterino.
 
Los modelos de E6-p53 y de E7-Rb han servido para demostrar como el VPH provoca los cambios preneoplásicos (22,23). El blanco de E6 es la proteína supresora de tumores conocida como p53, pues E6 promueve su degradación a través de la ubiquitina. De manera que las cálulas que expresan E6 tienen bajos niveles de p53, lo cual favorece la acumulación de mutaciones en los cromosomas.
 
La mayor parte de las alteraciones cromosómicas en el cáncer cervical, se han encontrado en los brazos de los cromosomas 3p, 4p, 5, 6, 11q y 17p; éstos cambios conllevan un fenómeno que es crucial en el proceso de transformación maligna: la pírdida de la heterocigosis (LOH)( 24 - 27 ). En los epitelios planoestratificados, los estudios del fenómeno LOH en la carcinogénesis temprana señalan que el cromosoma más frecuentemente implicado es 3p, pero si se desglosan las alteraciones cromosómicas en las distintas fases del cáncer cervical, podríamos señalar que en NIC se ve LOH en 3p, 5p y 5q, 6p y 6q, 11q, 13q y 17p; en el carcinoma invasor se ve LOH en 3p, 6p y 6q, 11q, 17p y 18q; en las metástasis ganglionares se observa LOH en 3p, 6p, 11q, 17p, 18q y en el cromosoma X.
 
Todos estos eventos se inician con el fenómeno denominado inestabilidad cromosómica, por ello, es importante señalar que al menos en la mitad de los casos de NIC de bajo grado, es posible detectar alteraciones de genes supresores en 6p, las cuales se ponen en evidencia en el 90% de los casos de NIC de alto grado (28). Algunos de estos resultados han sido revisados por nosotros recientemente (29).
 
Es un hecho comprobado que son las oncoproteínas E6 y E7 de los VPH de alto riesgo las que más se relacionan con p53 y con el gen del retinoblastoma (Rb), los cuales llevan a la hiperproliferación, inmortalización e inestabilidad genética del epitelio cervical e, igualmente, conducen a la malignización asociada a los tipos de VPH de alto riesgo. E6 puede funcionar como factor de transcripción celular por la homología de su estructura con presencia de "dedos de zinc", dominios éstos que pueden unirse al ADN para activar la transcripción (30).
 
El proceso de apoptosis es interferido a través de p53 y de otros mecanismos en los que influye E6 para evitar la muerte celular programada. Esto se logra a través del bloqueo del ciclo celular por el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina p21 y Bax, que es una proteína proapoptótica presente en los epitelios indiferenciados y que puede ser degradada por E6 a través de la ubiquitina. En la Figura 7 se demuestra el inmunomarcaje en los núcleos de un cáncer cervical, con hibridación in situ, utilizando una sonda para virus de alto grado de malignidad.
 

Figura 7

Fig. 7. H. in situ. VPH alto grado de malignidad

 
Ya hemos señalado que el sitio de replicación del VPH es el epitelio bien diferenciado y se considera que tambión influye E6 para evitar el proceso de diferenciación terminal del epitelio escamoso. Se ha demostrado que E6 del VPH-16 es capaz de interactuar con proteínas relacionadas con el calcio dentro del retículo endoplasmático. Algunas proteínas citoplasmáticas que poseen dominios PDZ se unen al extremo C-terminal de las proteínas de E6 de VPH de alto riesgo e interaccionan con proteínas que se relacionan con el control de la uniones intercelulares y con la proliferación celular, por lo que se presume que influyen en los contactos intercelulares y en el control de la polaridad y la división celular (31).
 
En cuanto a E7, su principal papel consiste en inalterar el control del ciclo celular. Esta proteína es, principalmente, nuclear; su expresión está asociada al incremento de la síntesis del ADN celular y de la proliferación celular. De la interacción de E7 con las proteínas de la familia Rb se produce la inhibición del factor de transcripción E2F, por tanto, E7 forma un complejo con Rb y su degradación se promueve a través del sistema de ubiquitinización (32). Por otra parte, además de degradar a Rb, otros inhibidores del ciclo celular como p21 y p27, son controlados por E7.

Precisamente el efecto de la inactivación en los genes del epitelio cervical se ha investigado a través de la expresión de p16, una proteína que reacciona con más énfasis al producirse la inactivación de Rb por la proteína E7 del VPH. Hoy en día se considera que p16, la Ciclina D1 y Ki 67 pueden ser marcadores biológicos complementarios que ayudan a examinar la relación de VPH con la capacidad de invasión inicial del CC. Al utilizar la inmunohistoquímica y la hibridación in situ para VPH, investigamos esta situación en casos de cáncer cervical. De ello, algunos resultados previos han sido remitidos y presentados en eventos internacionales; en trabajos de investigación en curso, ( Blasco Olaetxea, E, Guzmán Bistoni C, Molina J, Míndez V, y col. ) al utilizar anticuerpos, lectinas y la detección de grupos sanguíneos en las membranas de los queratinocitos del cervix, estamos examinando el papel que pueden jugar las glicoproteínas de membrana y p16 en el comportamiento biológico del epitelio cervical. La presencia de p16 en una lesión de NIC contrasta con el epitelio cervical normal en la Figura 8.

Figura 8

Fig. 8. Epitelio normal y NIC 2 marcado con p16

Introducción
El tema se retoma
Descripción del VPH
Referencias bibliográficas

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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