En condiciones patológicas, el podocito puede
sufrir una transición epitelial a mesenquimal (TEM), un proceso de
embriogénesis reversa, que ocurre en la enfermedad renal, así como en otros
órganos. Se ha demostrado que las células del epitelio tubular renal pueden
mostrar TEM después de un daño crónico,
proceso que se cree juega un papel crítico en la generación de células
fibrogénicas productoras de matriz y en causar atrofia tubular y disfunción
tubular.(15)
En el año 2008, Li y col, plantearon que la transición mesenquimática de
los podocitos después del daño, puede jugar un papel vital en el origen de la
disfunción del podocito que al final conlleva a una filtración glomerular defectuosa.(13)
La TEM está definida por tres grandes cambios
en el fenotipo celular:
a.- cambios morfológicos desde una monocapa
tipo empedrado de las células epiteliales con una polaridad apical-basal, a
unas células mesenquimáticas fusiformes con protrusiones migratorias.
b.- cambios en los marcadores de
diferenciación de las proteínas de unión célula-célula y filamentos de
vimentina y fibronectina.
c.- cambios funcionales asociados con la
conversión de células estacionarias a células con movilidad que pueden invadir
a través de la matriz extracelular. (15)
Los podocitos son capaces de sufrir TEM
después de un daño y esta conversión fenotípica hace que el podocito pierda sus
características epiteliales y que adquiera marcadores mesenquimales. El TGF-β es un potente inductor de TEM, que está
regulado al alza en las enfermedades renales; la nefropatía diabética está
asociada con aumento de la expresión de TGF-β en células glomerulares y
epiteliales tubulares.(15)
Después del tratamiento con TGF-β, la pérdida
de las uniones tipo cierre puede imitar el borramiento o pérdida de los
procesos podocitarios in vivo, lo cual se acompaña de un aumento del influjo de
albúmina. Este efecto es la consecuencia de que TGF-β suprime la P-cadherina y
la expresión de ZO1 en los podocitos e inhibe la expresión de nefrina,
induciendo marcadores mesenquimales y matriz intersticial en los podocitos,
y estimulando la expresión y secreción
de MMP 9, de manera tiempo y dosis
dependiente.(13)
Se ha demostrado
que los podocitos pueden desarrollar TEM cuando son afectados por estímulos
nocivos tales como TGF-β, hiperglicemia, adriamicina, homocisteina, e IgA en el
medio mesangial.(16) (Ver
figura 1)
Figura 1. Mecanismo de acción de TGF-ß
En diferentes
tipos de células epiteliales, Chen y col(16),
mostraron que NOX2, NOX1, NOX4 (componentes de la
NADPH oxidasa) y Rac1 estaban relacionados con la TEM, lo que implicaría que
las especies reactivas de oxígeno derivadas de la NADPH oxidasa, pueden
promover el proceso de activación de TEM. Evidencias emergentes sugieren que la
homocisteína induce al podocito hacia la
TEM a través de la activación de la NADPH oxidasa. Los cambios fenotípicos de
los podocitos inducidos por la homocisteína están acompañados por un aumento de
la producción de superóxido, el cual se elimina sustancialmente por la
inhibición de la NADPH oxidasa. En ratones salvajes (go91+/+), la
hiperhomocisteinemia induce a un aumento de la expresión de los marcadores
mesenquimales y a una reducción de la expresión de los marcadores epiteliales
de los podocitos en el glomérulo, lo cual no se observó en los ratones con
deficiencia en la NOX2 (gp91-/-). (16)
Es importante señalar que el factor inductor
de la transcripción Smail juega un papel
crítico en la mediación de la supresión de la P-cadherina durante la TEM. La TEM
podocitaria está sustentada por la pérdida de P-cadherina, ZO1 y nefrina, y la adquisición
de Fspl, desmina, colágeno tipo I y fibronectina. La inducción de la desmina es
un hallazgo frecuente de la activación de células mesenquimáticas en diferentes
órganos. La Fspl, proteína específica de fibroblastos, que está ausente en células
epiteliales, puede servir como un marcador excelente de la TEM podocitaria,
además después del daño, la producción de colágeno tipo I y fibronectina,
componentes de la matriz intersticial indican un fenotipo mesenquimatoso que
cambia sus funciones (13) (Ver figura 2).
Figura 2. Generación y efectos de la TEM sobre los podocitos
La glomeruloesclerosis (GE) es un proceso patológico común que promueve el deterioro funcional del
riñón independientemente de la causa de la enfermedad. Además de la
proliferación mesenquimal y las vías de acumulación de matriz que conlleva a la
glomeruloesclerosis, estudios recientes sugieren que las alteraciones de las
células epiteliales residentes son fundamentales para la progresión de la glomeruloesclerosis,
y tales alteraciones son típicas de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS).
(17)
El glomérulo tiene dos tipos de células
epiteliales: los podocitos y las células parietales (CP). Ambos tipos celulares
comparten el fenotipo proliferativo durante la esclerosis glomerular. En el asa
capilar, los podocitos expresan marcadores específicos de diferenciación
acompañados con inactivación del ciclo celular. Ha sido demostrado, en humanos
y en enfermedades renales experimentales, que la pérdida de los podocitos origina
la glomeruloesclerosis segmentaria post-adaptativa, y que la cantidad de
podocitos urinarios está relacionada con la progresión de la enfermedad. En
contraste, la hiperplasia de la célula epitelial está relacionada con la GEFS
colapsante/celular. (17)
Las lesiones de la GEFS colapsante/celular
revelan hallazgos únicos, y la hiperplasia de las células viscerales es
consecuencia de la proliferación de las células epiteliales que sobrepasa al
ovillo colapsado. Como resultado de la pérdida de los marcadores podocitarios,
Barisoni y col(18) concluyeron que las células epiteliales en la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria colapsante son podocitos no-diferenciados.(18) Al contrario, Suzuki T y col. observaron en
estas lesiones, la expresión de los marcadores de las células epiteliales
podocitarias, citoqueratina, Pax-2 y Claudina.(17)
El inhibidor del ciclo celular P21 juega un papel único en el daño
glomerular. En el año 2003, Pippin y col.
sugieren que la regulación al alza de P21 está asociada con el daño podocitario
inducido por C5b-9, sugiriendo que P21 limita la re-entrada del podocito al
ciclo celular en caso de daño celular (19). No obstante, se detectó
en las células epiteliales hiperplásicas en las enfermedades glomerulares
humanas, la expresión de novo de P21. Dichos estudios sugieren un papel de P21
en la enfermedad glomerular, aunque el mismo permanece confuso.(17)
En ratones deficientes en P21 con
glomerulonefritis, se observa una
patología que es característica de la hiperplasia epitelial visceral, que
expresa el marcador podocitario ezrina, y produce la GEFS.(17)
Biancini y col (2012) concluyen que la falla
de P21 promueve la mutagenicidad podocitaria llevando a GEFS colapsante.(20)
La glomeruloesclerosis asociada con la
proteinuria masiva está muy relacionada a cambios estructurales específicos en
el complejo arquitectónico del podocito. Incluso pequeños rearreglos de la actina
del citoesqueleto se traduce en pérdida de los procesos podocitarios ricos en
actina en los pies de los podocitos. Estos eventos representan manifestaciones
tempranas del daño podocitario progresivo asociado a la separación del podocito
de la MBG y su pérdida irreversible.(11)
Independientemente de su etiología, la
esclerosis glomerular es una forma de pérdida progresiva de la función
glomerular. Uno de los aspectos patogénicos más importantes de la GEFS es la
lesión y pérdida de podocitos, con la consecuente insuficiencia podocitaria y el
colapso del capilar glomerular. Es importante referir que en las
glomerulopatías colapsantes como la nefropatía por HIV, los podocitos pierden
marcadores de diferenciación, los cuales dejan de comportarse como tales y
aumentan su tasa de proliferación y la apoptosis.(12)
La secuencia de eventos que ocurren durante
el daño del podocito en las diferentes condiciones patológicas y la respuesta
podocitaria al daño se muestran en la Tabla 3 y 4 respectivamente.(13)
Tabla 3. Secuencia del daño podocitario (Fuente: Li et al (13) Tabla 4. Respuesta del podocito al daño (Fuente: Li et al (13)