Julio-Septiembre 2014 59
ISSN 1317-987X
Artículos
 




Nefrología
Podocitos y enfermedad de Fabry (Revisión)

Fisiopatología del Podocito

En condiciones patológicas, el podocito puede sufrir una transición epitelial a mesenquimal (TEM), un proceso de embriogénesis reversa, que ocurre en la enfermedad renal, así como en otros órganos. Se ha demostrado que las células del epitelio tubular renal pueden mostrar TEM después de un daño crónico, proceso que se cree juega un papel crítico en la generación de células fibrogénicas productoras de matriz y en causar atrofia tubular y disfunción tubular.(15)

En el año 2008, Li y col, plantearon que la transición mesenquimática de los podocitos después del daño, puede jugar un papel vital en el origen de la disfunción del podocito que al final conlleva a una filtración glomerular defectuosa.(13)

La TEM está definida por tres grandes cambios en el fenotipo celular:

a.- cambios morfológicos desde una monocapa tipo empedrado de las células epiteliales con una polaridad apical-basal, a unas células mesenquimáticas fusiformes con protrusiones migratorias.

b.- cambios en los marcadores de diferenciación de las proteínas de unión célula-célula y filamentos de vimentina y fibronectina.

c.- cambios funcionales asociados con la conversión de células estacionarias a células con movilidad que pueden invadir a través de la matriz extracelular. (15)

Los podocitos son capaces de sufrir TEM después de un daño y esta conversión fenotípica hace que el podocito pierda sus características epiteliales y que adquiera marcadores mesenquimales. El TGF-β es un potente inductor de TEM, que está regulado al alza en las enfermedades renales; la nefropatía diabética está asociada con aumento de la expresión de TGF-β en células glomerulares y epiteliales tubulares.(15)

Después del tratamiento con TGF-β, la pérdida de las uniones tipo cierre puede imitar el borramiento o pérdida de los procesos podocitarios in vivo, lo cual se acompaña de un aumento del influjo de albúmina. Este efecto es la consecuencia de que TGF-β suprime la P-cadherina y la expresión de ZO1 en los podocitos e inhibe la expresión de nefrina, induciendo marcadores mesenquimales y matriz intersticial en los podocitos, y estimulando la expresión y secreción de MMP 9, de manera tiempo y dosis dependiente.(13)

Se ha demostrado que los podocitos pueden desarrollar TEM cuando son afectados por estímulos nocivos tales como TGF-β, hiperglicemia, adriamicina, homocisteina, e IgA en el medio mesangial.(16) (Ver figura 1)


Figura 1. Mecanismo de acción de TGF-ß

En diferentes tipos de células epiteliales, Chen y col(16), mostraron que NOX2, NOX1, NOX4 (componentes de la NADPH oxidasa) y Rac1 estaban relacionados con la TEM, lo que implicaría que las especies reactivas de oxígeno derivadas de la NADPH oxidasa, pueden promover el proceso de activación de TEM. Evidencias emergentes sugieren que la homocisteína induce al podocito hacia la TEM a través de la activación de la NADPH oxidasa. Los cambios fenotípicos de los podocitos inducidos por la homocisteína están acompañados por un aumento de la producción de superóxido, el cual se elimina sustancialmente por la inhibición de la NADPH oxidasa. En ratones salvajes (go91+/+), la hiperhomocisteinemia induce a un aumento de la expresión de los marcadores mesenquimales y a una reducción de la expresión de los marcadores epiteliales de los podocitos en el glomérulo, lo cual no se observó en los ratones con deficiencia en la NOX2 (gp91-/-). (16)

Es importante señalar que el factor inductor de la transcripción Smail juega un papel crítico en la mediación de la supresión de la P-cadherina durante la TEM. La TEM podocitaria está sustentada por la pérdida de P-cadherina, ZO1 y nefrina, y la adquisición de Fspl, desmina, colágeno tipo I y fibronectina. La inducción de la desmina es un hallazgo frecuente de la activación de células mesenquimáticas en diferentes órganos. La Fspl, proteína específica de fibroblastos, que está ausente en células epiteliales, puede servir como un marcador excelente de la TEM podocitaria, además después del daño, la producción de colágeno tipo I y fibronectina, componentes de la matriz intersticial indican un fenotipo mesenquimatoso que cambia sus funciones (13) (Ver figura 2).


Figura 2. Generación y efectos de la TEM sobre los podocitos

La glomeruloesclerosis (GE) es un proceso patológico común que promueve el deterioro funcional del riñón independientemente de la causa de la enfermedad. Además de la proliferación mesenquimal y las vías de acumulación de matriz que conlleva a la glomeruloesclerosis, estudios recientes sugieren que las alteraciones de las células epiteliales residentes son fundamentales para la progresión de la glomeruloesclerosis, y tales alteraciones son típicas de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). (17)

El glomérulo tiene dos tipos de células epiteliales: los podocitos y las células parietales (CP). Ambos tipos celulares comparten el fenotipo proliferativo durante la esclerosis glomerular. En el asa capilar, los podocitos expresan marcadores específicos de diferenciación acompañados con inactivación del ciclo celular. Ha sido demostrado, en humanos y en enfermedades renales experimentales, que la pérdida de los podocitos origina la glomeruloesclerosis segmentaria post-adaptativa, y que la cantidad de podocitos urinarios está relacionada con la progresión de la enfermedad. En contraste, la hiperplasia de la célula epitelial está relacionada con la GEFS colapsante/celular. (17)

Las lesiones de la GEFS colapsante/celular revelan hallazgos únicos, y la hiperplasia de las células viscerales es consecuencia de la proliferación de las células epiteliales que sobrepasa al ovillo colapsado. Como resultado de la pérdida de los marcadores podocitarios, Barisoni y col(18) concluyeron que las células epiteliales en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante son podocitos no-diferenciados.(18) Al contrario, Suzuki T y col. observaron en estas lesiones, la expresión de los marcadores de las células epiteliales podocitarias, citoqueratina, Pax-2 y Claudina.(17)

El inhibidor del ciclo celular P21 juega un papel único en el daño glomerular. En el año 2003, Pippin y col. sugieren que la regulación al alza de P21 está asociada con el daño podocitario inducido por C5b-9, sugiriendo que P21 limita la re-entrada del podocito al ciclo celular en caso de daño celular (19). No obstante, se detectó en las células epiteliales hiperplásicas en las enfermedades glomerulares humanas, la expresión de novo de P21. Dichos estudios sugieren un papel de P21 en la enfermedad glomerular, aunque el mismo permanece confuso.(17)

En ratones deficientes en P21 con glomerulonefritis, se observa una patología que es característica de la hiperplasia epitelial visceral, que expresa el marcador podocitario ezrina, y produce la GEFS.(17)

Biancini y col (2012) concluyen que la falla de P21 promueve la mutagenicidad podocitaria llevando a GEFS colapsante.(20)

La glomeruloesclerosis asociada con la proteinuria masiva está muy relacionada a cambios estructurales específicos en el complejo arquitectónico del podocito. Incluso pequeños rearreglos de la actina del citoesqueleto se traduce en pérdida de los procesos podocitarios ricos en actina en los pies de los podocitos. Estos eventos representan manifestaciones tempranas del daño podocitario progresivo asociado a la separación del podocito de la MBG y su pérdida irreversible.(11)

Independientemente de su etiología, la esclerosis glomerular es una forma de pérdida progresiva de la función glomerular. Uno de los aspectos patogénicos más importantes de la GEFS es la lesión y pérdida de podocitos, con la consecuente insuficiencia podocitaria y el colapso del capilar glomerular. Es importante referir que en las glomerulopatías colapsantes como la nefropatía por HIV, los podocitos pierden marcadores de diferenciación, los cuales dejan de comportarse como tales y aumentan su tasa de proliferación y la apoptosis.(12)

La secuencia de eventos que ocurren durante el daño del podocito en las diferentes condiciones patológicas y la respuesta podocitaria al daño se muestran en la Tabla 3 y 4 respectivamente.(13)


Tabla 3. Secuencia del daño podocitario (Fuente: Li et al (13)

Tabla 4. Respuesta del podocito al daño (Fuente: Li et al (13)


Continua: Discusión

Podocitos y enfermedad de Fabry (Revisión)
Introducción
Fisiología del Podocito
Fisiopatología del Podocito
Discusión
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.