La calcifilaxis o arteriolopatí­a cálcica urémica, es definida como la calcificación de las pequeñas arterias que ocurre como consecuencia de hiperparatiroidismo en pacientes urémicos. ⁽¹⁾

Inicialmente fue definida por Seyle como una condición de hipersensibilidad que da como resultado la calcificación "metastásica"� en varios órganos. ⁽²⁾

La calcifilaxis es una condición infrecuente que afecta del 1 al 14% de los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal y al 1% de los pacientes dializados. La edad de aparición de la enfermedad varí­a entre los 6 meses y 83 años, con una media de 48 años. ^{(3, 4)}

La calcificación vascular ha sido reconocida por muchos años como una complicación común de la enfermedad renal crónica y marcador predictivo de mortalidad. ^{(5, 6, 7)} La calcificación de la pared vascular, así­ como la proliferación endotelial y fibrosis de la í­ntima, producen engrosamiento marcado de la pared de los vasos y disminución de la luz de los mismos. En lesiones avanzadas, el calcio altera marcadamente la arquitectura vascular pudiendo llegar a ocupar la luz del vaso, encontrándose incluso depósitos extravasculares. Con frecuencia se observa trombosis de la luz en pequeñas arterias, arteriolas y vénulas. Los cambios morfológicos que ocurren en las paredes vasculares, afectan el calibre de la luz y comprometen el riego sanguí­neo, siendo responsables de isquemia en los tejidos blandos adyacentes, lo cual a su vez se ve agravado por cualquier alteración hemodinámica que provoque disminución del flujo sanguí­neo periférico. ^{(1, 3, 8)}

Se ha señalado como causa de muerte en estos pacientes, la sepsis con punto de partida en lesiones cutáneas necróticas sobre-infectadas, con la consecuente falla multiorgánica.

En pacientes con enfermedad renal crónica terminal en diálisis, se ha descrito como principal causa de morbi mortalidad a la ocurrencia de eventos cardiovasculares, con una mortalidad 20 veces mayor a la observada en la población general, en sujetos menores de 40 años. Hay que hacer notar que en estos pacientes, existen alteraciones propias del estado urémico per se, como sobrecarga de volumen, anemia y miocardiopatí­a urémica, las cuales a su vez contribuyen al aumento de riesgo CV. Así­ mismo, condiciones generalmente asociadas a estos eventos son la hipertensión arterial y la dislipidemia, consideradas factores de riesgo mayor para el desarrollo de disfunción endotelial con la consecuente aterosclerosis, la cual se ve acelerada en estos pacientes por la presencia de mediadores de inflamación crónica y la activación del sistema renina-angiotensina, como principales inductores de estrés oxidativo. En los casos de pacientes diabéticos, la presencia de hiperglicemia y de productos de glicosilación, amplifican la expresión de los mediadores de disfunción endotelial y por ende aceleran el proceso aterosclerótico. A pesar de todos los factores señalados, no todos los pacientes desarrollan calcifilaxis en el curso de la enfermedad renal crónica terminal en diálisis, por lo que hoy en dí­a no se conocen todos los aspectos etiológicos de la enfermedad, aunque se establecen algunos factores de riesgo como el sexo femenino, la obesidad, el hiperparatiroidismo entre otros. ⁽⁹⁾

Patogenia de la calcificación y daño vascular en Enfermedad Renal Crónica:

La presencia de calcificaciones vasculares se asocia estrechamente a los trastornos del metabolismo mineral y óseo que se observan en el paciente con ERC. El origen de las células responsables de la mineralización en la pared vascular es aún desconocido, aunque evidencias experimentales señalan a la célula muscular lisa vascular (CMLV). Los osteoblastos y CMLV son células diferenciadas a partir de una misma célula mesenquimal pluripotencial. En el hueso, las células madres mesenquimales se diferencian a osteoblastos bajo la acción de factores de diferenciación como el BMP-2 (proteina morfogenética del hueso), que también se expresa en la pared de la arteria calcificada. ^{(10, 11)}

La hiperfosfatemia también ha sido ligada a un riesgo aumentado e independiente de mortalidad CV en pacientes en diálisis. El fósforo actúa directamente sobre la CMLV, induciendo la expresión de proteí­nas relacionadas con osteogénesis.

Sólo recientemente se ha establecido que existen inhibidores locales y circulantes de la calcificación de la pared vascular. Una de las proteí­nas que juega un rol importante en la prevención de la calcificación vascular es la proteí­na GLA de matrix (MGP). Una de las funciones principales de MGP es desactivar la BMP-2 y evitar que actúe en la pared del vaso como factor diferenciador a células de estirpe osteoblástica. La osteopontina también se expresa en abundancia en las zonas vasculares con calcificación e inhibe la cristalización de hidroxiapatita in vitro y la calcificación en CMLV en cultivo. Otras proteí­nas involucradas como inhibidores endógenos de la calcificación vascular son fetuina-A y osteoprotegerina (OPG). Los niveles séricos de fetuina-A se encuentran disminuidos en pacientes en hemodiálisis crónica y los niveles bajos se correlacionan inversamente con elevación de los niveles de proteí­na C reactiva y con mortalidad cardiovascular. La OPG, es un inhibidor de la calcificación, que regula la activación osteoclástica y su déficit en ratones provoca calcificación vascular, aunque sus mecanismos no han sido del todo dilucidados. Por otra parte, una concentración elevada de pirofosfato (PPi) previene la formación de cristales de hidroxiapatita y calcificación. Los ratones que carecen de la enzima pirofosfatasa fosfo-diesterasa-1 desarrollan un fenotipo alterado de la CMLV y calcificación vascular, así­ mismo, un déficit de PPi puede ocurrir en ERC terminal por remoción de PPi durante hemodiálisis. ^{(10, 11)}

Se ha planteado que el evento inicial en la calcificación vascular observada en uremia es la expresión de BMP-2, que inducirí­a la transdiferenciación de la CMLV a célula sí­mil a osteoblasto. El BMP-7, que se expresa ampliamente durante el perí­odo de crecimiento embrionario normal, es un morfógeno esencial para el desarrollo renal, esquelético y ocular, y se ha demostrado que inhibe la calcificación vascular. El BMP-7 es capaz de prevenir la transdiferenciación de CMLV hacia células de tipo osteoblástico y de esta manera actúa atenuando la calcificación vascular en pacientes con ERC. ^{(10, 11)}

No hay que olvidar, que en pacientes sometidos a diálisis, el uso de grandes dosis de calcio ví­a oral como agente quelante de fosfato así­ como la administración de grandes dosis de esteres de vitamina D para tratar el hiperparatiroidismo secundario, ya que suprime la secreción de PTH, pueden contribuir a episodios de hipercalcemia e hiperfosfatemia agravando la calcificación vascular y de los tejidos blandos. ^{(5, 12)}

En resumen, en la ERC existen diversas condiciones que facilitan la calcificación vascular al iniciar el proceso de transformación de CMLV a células condrocí­ticas u osteoblásticas, incluyendo la hiperfosfatemia, la uremia, la hiperglicemia y otros metabolitos. Este proceso puede acelerarse en el contexto de un alto producto calcio/fósforo o un remodelado óseo anormal, incrementando el riesgo de la calcificación vascular en pacientes en diálisis. Además la deficiencia de algunos inhibidores circulantes de calcificación o la producción local de otros, puede modular la calcificación vascular.

La técnica más exacta aunque no la deseada desde el punto de vista clí­nico para detectar y cuantificar la magnitud de la calcificación vascular y sus consecuencias en los tejidos blandos y órganos de la economí­a es el examen histológico post mortem. El estudio histológico de especí­menes quirúrgicos puede ser de ayuda cuando la muestra se toma de tejidos blandos comprometidos, ya que en todos los casos podemos evaluar el daño isquémico producto del compromiso de la micro-vasculatura, pero no siempre podemos poner en evidencia la calcificación vascular en el primer espécimen de biopsia. Los principales hallazgos histológicos incluyen: calcificación de la pared de vasos pequeños y tejidos blandos, proliferación intimal inespecí­fica de vasos pequeños con estrechez de la luz, trombos de fibrina en proporción variable y necrosis isquémica de piel y tejido celular subcutáneo. Los pequeños vasos involucrados en este proceso no pueden ser identificados como arteriales o venosos. Reacción gigantocelular de tipo cuerpo extraño e infiltrado inflamatorio mixto rico en neutrófilos puede ser visto. ⁽¹³⁾

Otro método diagnóstico empleado es la radiologí­a, pero aunque la misma es altamente sensible, no es especí­fica. La TAC por su parte, permite detectar y cuantificar la extensión y severidad de la calcificación vascular aunque ésta no logra diferenciar entre los depósitos de calcio en la capa í­ntima y media vascular. El ultrasonido vascular y endovascular permite el análisis por separado de calcificación intimal en forma de placas y media calcificada. ⁽¹⁴⁾

En el siguiente trabajo se analizaron 2 casos de especí­menes quirúrgicos, de pacientes que tení­an en común el diagnóstico de Enfermedad Renal Crónica Terminal y se encontraban en diálisis, con Hiperparatiroidismo secundario. Ambos casos procedentes del Hospital Universitario de Caracas entre los años 2004 y 2006, con desenlace fatal, siendo posible la realización de la autopsia clí­nica de uno de ellos en nuestra institución.

Los casos fueron examinados en el área de Patologí­a Quirúrgica del Instituto Anatomopatológico, Universidad Central de Venezuela, para lo cual se hizo la evaluación y descripción macroscópica minuciosa, se tomaron fotografí­as de los especimenes, obteniéndose posteriormente cortes histológicos representativos, los cuales fueron procesados con los métodos de rutina y coloreados con hematoxilina & eosina así­ como con coloraciones especiales de tricrómico de gomori, elástica de Verhoeff y Von Kossa. La información clí­nica se recopiló de las boletas de solicitud de biopsia y de las Historias clí­nicas.

Caso # 1: Paciente femenina de 53 años de edad, obesa, con diagnóstico de Insuficiencia Cardí­aca Congestiva e Insuficiencia Renal Crónica Terminal en hemodiálisis por nefropatí­a hipertensiva, quién presentó dolor en miembros inferiores con imposibilidad para la marcha, hipercalcemia, hiperfosfatemia y niveles elevados de paratohormona por hiperparatiroidismo secundario. Al examen fí­sico se observaron lesiones cutáneas en codo izquierdo, ulceradas, y nódulo subcutáneo en miembro inferior derecho. Se le realizó paratiroitidectomí­a total con autotransplante y toma de biopsia de las lesiones, las cuales fueron evaluadas en nuestro centro. La paciente evolucionó en forma poco satisfactoria, con la aparición de lesiones cutáneas extensas, ulceradas en profundidad, con signos de inflamación en ambos antebrazos, fiebre, con la aparición de una arritmia durante la hemodiálisis, posterior a lo cual fallece a los 22 dí­as del post operatorio. La autopsia se realizó en nuestra institución.

Caso # 2: Paciente masculino de 35 años de edad, con antecedente de Insuficiencia Renal Crónica Terminal secundaria a Glomerulonefritis post infecciosa. A quién se le realizó transplante renal y paratiroidectomia. Consultó al Hospital Universitario de caracas por la aparición de úlceras en miembros inferiores, las cuales han ido en aumento con secreción fétida. Igualmente lesiones ulceradas de bordes necróticos en dedos de ambas manos. Le toman biopsia de las lesiones cutáneas, las cuales fueron analizadas en nuestro centro. La evolución fue poco satisfactoria con la aparición de signos de sepsis con punto de partida en partes blandas y falla multiorgánica por lo cual fallece. No se realizó la autopsia clí­nica en nuestro centro.

Caso #1: Inicialmente se recibieron los especí­menes de biopsia de glándula paratiroides, nódulo subcutáneo de miembro inferior derecho y úlceras cutáneas en codo izquierdo. Con el estudio histopatológico, se demostró que las cuatro glándulas paratiroides mostraron signos de hiperplasia, constituidas en un 85% por células principales, 5% células oxí­nticas y 10% células claras. El nódulo subcutáneo estaba totalmente calcificado. La úlcera cutánea, mostró abundante infiltrado inflamatorio linfohistiocitario, exudado de polimorfonucleares neutrófilos, tejido de granulación con neovascularización y proliferación de fibroblastos en el fondo de la úlcera, siendo evidente la presencia de calcio en la pared de algunas arteriolas. En vista de la inflamación tan marcada, se realizaron coloraciones especiales de Ziehl Neelsen para micobacterias, Gram para bacterias y Grocott para hongos las cuales resultaron negativas.

Posteriormente se recibe el cadáver para la realización de la autopsia, durante la cual se observaron lesiones cutáneas extensas, ulceradas, con aspecto momificado y exposición ósea, en miembros inferiores (figura 1).

Figura 1: Estudio post- mortem (caso 1) de lesiones ulceradas extensas, profundas, con exposición ósea, en ambos miembros superiores.

Con el estudio histopatológico, se encontraron signos concluyentes de Arteriolopatí­a Cálcica Urémica en vasos de pequeño y mediano calibre en piel afectada, tales como: calcificación de la capa media de pequeños vasos con engrosamiento de la í­ntima y disminución de la luz, siendo evidentes las manifestaciones de isquemia en el tejido adyacente, con dermopaniculitis aguda severa ulcerada, con extensa necrosis (figura 2).

Figura 2: Hallazgos histológicos en el caso #1: 2.1.- Tejido celular sub-cutáneo, donde se observa necrosis, infiltrado inflamatorio de polimorfonucleares neutrófilos y dos vasos sanguí­neos de pequeño calibre con engrosamiento y calcificación de la pared. Hematoxilina & eosina, (100X) 2.2.- Vasos sanguí­neos sub- cutáneos, con calcificación continua de la pared. Von Kossa, (100X) 2.3.- Tejido celular sub-cutaneo, en el que se aprecian vasos sanguí­neos dilatados con engrosamiento y calcificación de la capa media. Elastica de Verhoeff con tricrómico de Van Giesson, (100X) 2.4.- Tejido sub- cutáneo en el que se observan vasos sanguí­neos de pequeño calibre con proliferación "glomeruloide"� de la í­ntima y obliteración de la luz. Tricrómico de gomori, (100X)

Igualmente, se evidenciaron calcificaciones en la pared de vasos en otros órganos como la tiroides. Al estudiar el corazón, se encontró una endocarditis infecciosa parietal en aurí­cula derecha, con trombosis recanalizada de la pared, así­ como signos de miocardiopatí­a hipertensiva con endocardiopatí­a de sobrecarga. Al evaluar las arterias coronarias y aorta, se encontró una aterosclerosis avanzada, tipo IV V y VI de la clasificación de Stary (figura 3). En la epicrisis se apuntó como principal causa de muerte a la sepsis, considerando como punto de partida las lesiones cutáneas.

Figura 3: Caso 1. Corte histológico de pared aórtica teñido con tricrómico de gomori y elástica de verhoeff. Se aprecia una placa ateroesclerótica calcificada tipo Vb (Stary).

Caso #2: El estudio histopatológico de las lesiones cutáneas mostró arteriolas con engrosamiento de la pared, hiperplasia endotelial y trombosis. Igualmente se puso en evidencia la presencia de vasos sanguí­neos de mediano y pequeño calibre con calcificación de la pared. Alrededor de los vasos afectados, los tejidos presentaron cambios isquémicos con complicaciones secundarias dadas por inflamación aguda supurativa severa en la dermis y tejido celular subcutáneo, con ulceración de la epidermis (figura 4).

Figura 4: Hallazgos histológicos en caso #2: 4.1.- Angiomatosis dérmica difusa. Arteriolas periféricas con engrosamiento de la pared, hiperplasia endotelial y trombosis. También se aprecia hiperplasia de pericitos. Hematoxilina & eosina, 400X 4.2.- Tejido sub- cutáneo, se aprecia vaso sanguí­neo de pequeño calibre con trombosis obstructiva de la luz, vasculitis y abundante exudado inflamatorio de polimorfonucleares neutrófilos que se extiende al tejido adyacente. Hematoxilina & eosina, 400X 4.3.- Vasos sanguí­neos sub- cutáneos con engrosamiento de la pared y calcificación contí­nua de la misma, el calcio ocupa y oblitera la luz del vaso. Hematoxilina & eosina, 100X 4.4.- Vaso sanguí­neo sub- cutáneo con calcificación extensa de la pared, luz permeable. Hematoxilina & eosina, 100X

La calcifilaxis es un raro sí­ndrome caracterizado por la calcificación vascular progresiva e isquemia tisular en pacientes con falla renal crónica. La calcificación vascular, es común en enfermedad renal crónica y está asociada con incremento en la morbi mortalidad. El mecanismo es multifactorial, y no está completamente entendido. Los pacientes con enfermedad renal crónica, tienen mayor probabilidad de calcificación vascular debido a múltiples factores de riesgo que inducen a que las células musculares lisas vasculares se diferencien a células condrocí­ticas u osteoclásticas. ^{(7, 14)}

Esta enfermedad ocurre usualmente pero no invariablemente en pacientes con enfermedad renal crónica terminal, ya que se ha reportado también en pacientes con cirrosis alcohólica, enfermedad de Crohn, Artritis Reumatoide, Hiperparatiroidismo Primario, neoplasias y Lupus Eritematoso Sistémico con o sin enfermedad renal crónica ^{(15, 16, 17)}

Desordenes implicados en la patogénesis de la calcifilaxis incluyen falla renal crónica, hipercalcemia, hiperfosfatemia, un elevado producto calcio/fosfato e hiperparatiroidismo secundario. ^{(18, 19)}

En un estudio de 8 pacientes con calcifilaxis publicado por Verdalles y colaboradores, 7 casos tuvieron evolución fatal, y encontraron que el sexo femenino, la obesidad asociada a diabetes y sí­ndrome metabólico, el tratamiento anticoagulante y el excesivo control de la presión arterial pueden favorecer la aparición de calcifilaxis incluso en ausencia de alteraciones relevantes del metabolismo mineral, proponiendo el sí­ndrome cardio- metabólico como factor de riesgo importante en estos pacientes. En todos estos casos la forma de aparición y evolución coincidieron con nuestros pacientes, principalmente con el caso 1 que se trató de una paciente femenina obesa e hipertensa. Así­ mismo proponen que la afección proximal se ha relacionado con peor pronóstico y mayor mortalidad, tal y como sucedió con el caso 2 el cual presentó lesiones sacras durante la evolución final de la enfermedad. ^{(19, 20)}

Mañas y colaboradores publicaron un caso de calcifilaxis severa con evolución fatal en una paciente post transplantada con paratiroidectomí­a previa al igual que nuestro caso 2, sugiriendo como factor de riesgo el tratamiento inmunosupresor con prednisona. ⁽²¹⁾

Muchas de las caracterí­sticas histológicas de la calcifilaxis son inespecí­ficas, y los hallazgos histopatológicos van a depender del estadí­o de la enfermedad en el momento de la toma de la muestra y la cantidad de tejido obtenido para la evaluación microscópica. Essary y Wick en un estudio de 13 casos, establecieron como criterios clí­nico patológicos la presencia de livedo reticularis, lesiones cutáneas violáceas o ulceradas, aumento de la relación calcio/fósforo, anomalí­as en los vasos cutáneos con o sin inflamación y necrosis y depósitos de calcio demostrado con la coloración de Von Kossa. En esta publicación, al igual que en nuestros casos, las edades estuvieron comprendidas entre 40 y 82 años con una media de 53 años, todos los pacientes tení­an insuficiencia renal crónica y se encontraban en hemodiálisis. En todos los casos encontraron calcificaciones vasculares, y en la mayorí­a paniculitis aguda o crónica con patrón septal, inflamación leve a moderada la cual fue más evidente en casos tardí­os, proliferación endotelial con fibrosis intimal también en lesiones tardí­as y microtrombos en vénulas y arteriolas tanto en fase temprana como tardí­a de la enfermedad. ⁽²²⁾

La angiomatosis dérmica difusa, es un trastorno que se caracteriza por la proliferación vascular reactiva de vasos de pequeño calibre, asociada frecuentemente con aterosclerosis. Esta entidad ha sido observada por algunos autores como un hallazgo histológico común en la dermis adyacente a úlceras necrotizantes en pacientes con calcifilaxis, tal y como se vió en nuestros casos. ⁽²³⁾

A pesar de que algunos autores sugieren que la remoción quirúrgica de las glándulas paratiroides da lugar a la recuperación de las lesiones cutáneas, en nuestros casos a pesar de la paratiroidectomí­a, las lesiones cutáneas evolucionaron de manera insatisfactoria. ⁽²⁴⁾

En un estudio para medir los factores que afectan la sobrevida en pacientes con calcifilaxis, se determinó que más que una simple intervención quirúrgica como la paratiroidectomí­a, el tratamiento de estos pacientes debe ser multidisciplinario incluyendo el diagnóstico temprano, manejo médico agresivo, debridación quirúrgica de las lesiones y paratiroidectomí­a, lo cual puede mejorar la sobrevida. ⁽²⁵⁾

La causa de muerte en nuestros pacientes fue sepsis con punto de partida en lesiones cutáneas, tal y como ha sido reportado por muchos autores independientemente de la variabilidad de los casos. ⁽²⁶⁾