En la actualidad, la obesidad se considera un proceso inflamatorio debido a que se relaciona con un incremento en los niveles circulantes de marcadores de inflamación como la proteí­na C reactiva y la interleuquina (IL)-6. Estos factores proinflamatorios van a ser producidos, o sus niveles regulados, por el tejido adiposo, que actúa como un órgano secretor y endocrino de gran complejidad. El patrón de producción de estas adipoquinas cambia con la obesidad, disminuyendo las que ejercen efectos protectores, como la adiponectina, y aumentando aquéllas con acciones proinflamatorias. Entre éstas podemos mencionar la leptina, el factor de necrosis tumoral α (TNF α), la resistina y la IL6 que, además de otras acciones, favorecen el daño vascular y la disfunción endotelial. En estas condiciones se va a favorecer el desarrollo del proceso aterosclerótico, que determina la aparición de la enfermedad cardiovascular ⁽¹⁾.

En niños obesos se han detectado concentraciones elevadas de algunas citoquinas, relacionadas con indicadores de aumento de la grasa corporal y con factores de riesgo cardiovascular elevado, como resistencia insulí­nica y disfunción endotelial ^(1-2). Por ello, se afirma que en la obesidad existe un proceso inflamatorio subyacente a nivel del tejido adiposo, incluso a edades tempranas ^(3-6). Así­ mismo, hay una correlación positiva del aumento del tejido adiposo con la insulinorresistencia y con el aumento de concentración de marcadores inflamatorios vasculares, sugiriendo un inicio temprano de los mecanismos patogénicos, que favorecen las complicaciones de la obesidad, pues la inflamación vascular es un proceso central que inestabiliza la placa ateroesclerótica ⁽⁷⁾. El objetivo de este estudio fue determinar los valores de marcadores inflamatorios (PCR-U, Fibrinógeno y TNF-α), en escolares obesos y su relación con indicadores de alarma cardiovascular.

Estudio descriptivo-correlacional realizado en 183 niños, entre 7 y 11 años de edad, que acudieron al Ambulatorio El Concejo, de la Universidad de Carabobo (UC) y al servicio de Gastroenterologí­a y Nutrición Pediátrica de la Ciudad Hospitalaria "Dr. Enrique Tejera"� CHET), de Valencia, entre Enero-Abril de 2011. Para obtener los indicadores de alarma cardiovascular, los resultados se compararon con un grupo control bajo un diseño no experimental, transeccional. Una vez, determinados los indicadores de alarma se procedió a correlacionarlos, con los valores de marcadores inflamatorios en escolares obesos. Esta investigación fue realizada, previa información y posterior autorización por escrito, de los padres de los niños incluidos en el estudio, así­ como de las comisiones de ética de los centros correspondientes. Los criterios del trabajo fueron los siguientes:

Inclusión: Obesidad exógena y maduración sexual Tanner I (prepúberes): determinado por las caracterí­sticas de glándula mamaria, vello axilar y pubiano en las niñas, y genitales, vello axilar y pubiano en los varones ⁽⁸⁾.

Exclusión: Presencia de enfermedades crónicas e ingestión de medicamentos hepatotóxicos (anticonvulsivos, antiinflamatorios no esteroideos, antimicóticos).

Al interrogatorio se evaluó el tiempo de evolución de la obesidad. Se realizó un examen fí­sico, que incluyó la toma de tensión arterial, utilizando un esfigmomanómetro de mercurio, con un brazalete apropiado al brazo del niño. El escolar en posición sentada y luego de cinco minutos de reposo, se realizaron dos mediciones de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) y se tomó el promedio entre las dos medidas. La lectura se registró en milí­metros de mercurio (mmHg). Para la interpretación, se tomó como referencia, las tablas de percentiles de presión arterial del Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents ⁽⁹⁾.

Evaluación socioeconómica: Graffar Méndez-Castellano ⁽¹⁰⁾.

Diagnóstico nutricional: Las mediciones fueron realizadas por el investigador, de acuerdo a las normas y procedimientos internacionales ⁽¹¹⁾. Para el peso y la talla se utilizó una balanza Detecto, las circunferencias se midieron con una cinta metálica flexible y los pliegues con un calibrador Lange. Se estudiaron:

1. í�ndice de masa corporal (IMC), (peso/talla en metros²), siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2007. Obesidad: >p97 ⁽¹²⁾.

2. Determinación de la grasa corporal:

í�rea Grasa (AG) del brazo: Se utilizó como punto de referencia las tablas del Proyecto Venezuela, 1994 (13). Reserva calórica normal: > p 10 a ≤ p 90.

Reserva calórica alta (sospecha de obesidad): > p90 a ≤ a p97

Reserva calórica muy alta (obesidad): > p 97

Porcentaje de grasa corporal por antropometrí­a: Se obtuvo aplicando las ecuaciones de Slaughter: Triceps-Subescapular de acuerdo al género ⁽¹⁴⁾.

3. Distribución de la grasa:

í�ndice Subescapular - Tricipital (SESTRI): Resultó de dividir el valor del pliegue Subescapular (tomado debajo del ángulo inferior de la Escápula) sobre el pliegue Tricipital (tomado en el punto medio entre Acromion y Olécranon, en cara posterior del brazo).

1: Reflejó uniformidad en el grosor de la grasa subcutánea en el tronco y en los miembros.

Por encima de 1: Tendencia a distribución central de la grasa.

Por debajo de 1: Tendencia a distribución periférica.

No existen valores nacionales, se usó como referencia la de niños y adolescentes cubanos ⁽¹⁵⁾.

Circunferencia de la Cintura para la edad (CC). Borde inferior de la última costilla y borde superior de la cresta iliaca, se tomó la mitad de la distancia. Se consideró obesidad de tipo central, cuando el valor de la CC fue ≥ p90 ⁽¹⁶⁾, criterio más relacionado con múltiples factores de riesgo, para enfermedades crónicas no transmisibles.

Análisis de laboratorio: Después de 12 horas de ayuno, se extrajeron 10 ml de sangre por punción de vena antecubital. Para las determinaciones bioquí­micas, la muestra se colocó en tubos de vidrio, sin anticoagulante, debidamente identificados y retraí­do el coagulo se procedió a centrifugar para separar el suero, el cual se congeló a -70ºC, hasta la determinación. Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (CTGO), con una glicemia basal y una glicemia 2 horas después de la sobrecarga oral con 1,75 gr de glucosa por Kg de peso, (máximo 75gr). La glicemia se analizó por el método enzimático AA (lí­nea lí­quida) de Wiener lab y el resultado se interpretó de acuerdo a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), 2006 ⁽¹⁷⁾. La Insulina se midió por electroquimioluminescencia (ECLIA). Se definió como hiperinsulinismo cuando los niveles basales de insulina son mayores o iguales a 15 µU/l y postprandial mayor a 75 µU/l ⁽¹⁸⁾. La sensibilidad insulí­nica basal, se calculó a través del í­ndice: La Homeostasis Model Assesment (HOMA)= insulina en ayuno x glicemia en ayuno µU/l (mmol/lt)/22,5. Considerándose sensibilidad insulí­nica disminuida, valores > 2,8, tomando como punto de corte los trabajos de Ascaso y Tresaco, que consideran un valor cercano a 3, el más adecuado (2,6/2,83 respectivamente), que corresponden a un p75 ^(19,20). Para la conversión de glicemia en mg/dl a mmol/l, se multiplicó por 0,00555.

La valoración del perfil lipí­dico se realizó con el Equipo BT3000 plus, utilizando el método enzimático no calorimétrico AA (lí­nea lí­quida) para la determinación de colesterol total y triglicéridos (TG) y sin precipitación para HDL-C y LDL-C. La interpretación de los niveles de colesterol y TG se hizo según los criterios del Programa Nacional de Educación del Colesterol del Panel de expertos para niños y adolescentes ⁽²¹⁾.

Evaluación de marcadores inflamatorios:

Proteí­na C Reactiva Ultrasensible por turbidimetrí­a y se consideró como valores normales: 0-5 mg/L, según valor de referencia del laboratorio analí­tico, adecuado al kit ⁽²²⁾.

Factor de Necrosis Tumoral α por método Elisa. Como no disponemos de valores de referencia, se determinó la diferencia entre las medias con respecto al grupo control.

Fibrinógeno por turbidimetrí­a, considerándose valores normales entre 2-6 g/L, según valor de referencia de laboratorio analí­tico, adecuado al kit ⁽²³⁾.

Análisis estadí­stico: Se realizaron cuadros de distribución de frecuencias con valores absolutos y porcentajes. Se estableció la tendencia central (media) y la dispersión de dichos valores alrededor del promedio, usando para ello la desviación estándar y la varianza. Se comprobó la normalidad o no de la distribución de la muestra. Las diferencias entre las medidas se establecieron mediante las comparaciones de medias por grupos a través de la "t de Student"� y las asociaciones se evaluaron con los coeficientes de correlación de Pearson y de Spearman, y para comparar valores de las variables que no se adaptaron a la distribución normal se usó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. Para analizar, el riesgo entre ambos grupos en estudio, se aplicó el odds ratio con sus respectivos intervalos de confianza para un 95%. La significancia estadí­stica se estableció con un nivel del 5% (p<0,05) y 1% (p<0,01). Se empleó el paquete de análisis estadí­stico SPSS versión 19.

Se ha sugerido, que la obesidad es un estado de bajo grado de inflamación crónica, caracterizado por una producción anormal de citoquinas y un incremento de reactantes de fase aguda. Los procesos inflamatorios y la respuesta inmune, pueden tener un rol en el inicio precoz de lesiones ateroescleróticas y en la etiopatogenia del sí­ndrome metabólico ^(29,30). En este estudio, se encontraron mayores valores plasmáticos de Fibrinógeno y PCRus en los obesos, que en los eutróficos, condición que no se halló con el TNF-α, a pesar que según la literatura en los individuos obesos, su expresión se incrementa hasta 2,5 veces y se correlaciona positivamente con el grado de obesidad y de hiperinsulinemia ⁽³¹⁾. Estos resultados, están en concordancia, con el estudio AVENA, realizado en España, en adolescentes con obesidad y sobrepeso, quienes encontraron elevación significativa de la PCRus y no así­, del TNF-α. Según el estudio AVENA, el mecanismo por el cual la obesidad promueve un incremento de los valores de PCR, pudiera ser debido a una mayor producción de citoquinas, inducidas por los adipocitos, tales como el TNF-α y IL-6, las cuales estimulan la producción de reactantes de fase aguda, por el hí­gado ⁽³²⁾. La PCR, se asoció con el grado de adiposidad, la distribución central de la grasa y la hiperinsulinemia postprandial, al presentar una correlación con el IMC, AG, CC e insulina postprandial. En los adultos la PCR, ha mostrado importantes asociaciones con enfermedades cardiovasculares y es considerada como un factor de riesgo cardiovascular, pudiendo afectar desde la infancia las arterias, produciendo disfunción endotelial, más por la cronicidad que por las concentraciones elevadas. La disfunción endotelial favorece el desarrollo del proceso inflamatorio al aumentar la expresión de moléculas de adhesión y citoquinas, que inducen el reclutamiento de monocitos y linfocitos en el espacio subendotelial. Asimismo, la proteí­na C reactiva favorece una menor actividad del óxido ní­trico al aumentar la producción de factores que antagonizan las funciones de éste, como la endotelina y la angiotensina II; en consecuencia, reduce todas las acciones beneficiosas que ejerce el óxido ní­trico sobre la función vascular. La proteí­na C reactiva también favorece un estado de hipercoagulabilidad al estimular la producción del factor tisular tanto en macrófagos como en células endoteliales. Además, favorece la trombogenicidad al reducir la fibrinólisis, puesto que estimula la producción del Inhibidor del Activador de Plaminógeno (PAI-1) en las células endoteliales. Todas estas alteraciones de la función endotelial asociadas al proceso inflamatorio favorecen el desarrollo y las complicaciones de la lesión aterosclerótica ^{(33, 34)}.

La asociación entre insulinemia postprandial y PCR reflejó lo que está ocurriendo en el organismo, cuando en fase postprandial aumentan los quilomicrones y VLDL, más susceptibles a la oxidación, modificando la estructura y la función de la pared vascular, que conducen en conjunción con otros factores, a la formación de la estrí­a grasa. Por ello en la actualidad, se considera la aterosclerosis como un proceso inflamatorio crónico que se inicia en respuesta a daño en la pared vascular asociado a un aumento de los niveles de colesterol plasmático, una lesión o un proceso infeccioso. Los ácidos grasos libres aumentan, la generación de radicales libres, que producen a largo plazo daño pancreático. El estrés oxidativo modifica directamente el fenotipo en las células endoteliales incrementando la expresión génica de citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión, introduciendo el concepto etiopatogénico de inflamación crónica de bajo grado.

Los indicadores antropométricos y la hiperinsulinemia postprandial, pueden ser predictores de las concentraciones en suero de PCR, antes que se produzcan alteraciones en el perfil lipí­dico, por lo cual, son variables importantes para controlar el peso corporal y evitar el aumento en suero de PCR en los niños, ayudando de esta manera, a la prevención de las enfermedades cardiovasculares ⁽³⁵⁾. Igualmente, el Fibrinógeno se encontró elevado en los obesos, correlacionándose con la adiposidad (IMC y % GC) y contrario al PCR, con la dislipidemia (CT, LDL-c). En la actualidad se le atribuye al Fibrinógeno un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis y la trombosis, ya que: 1) promueve la aterosclerosis, al infiltrar la pared muscular de una arteria con disfunción endotelial, estimulando la proliferación de células musculares lisas y la captación de lí­pidos, en especial la fracción LDL del colesterol, por los macrófagos 2) produce un aumento de la viscosidad plasmática, donde el Fibrinógeno contribuye en un 30%, dado su alto peso molecular y forma asimétrica y 3) incrementa la agregabilidad plaquetaria, donde el Fibrinógeno sirve como un mecanismo hemostático primario una vez que ocurre el daño vascular; las plaquetas circulan en un medio rico en Fibrinógeno pero no se enlazan a él, a no ser que se produzca la activación plaquetaria, donde la glicoproteí­na IIb/IIIa actúa como receptor del Fibrinógeno ⁽³⁶⁾. La aterosclerosis presenta similitudes con un proceso inflamatorio, por lo que es factible, que la aterosclerosis inicial conlleve per se una respuesta inflamatoria débil, que eleve de forma significativa las proteí­nas de fase aguda. Si ello fuera cierto, las concentraciones de Fibrinógeno elevadas, representarí­an un marcador de riesgo de aterosclerosis temprana, y por consiguiente es de utilidad en la identificación de sujetos asintomáticos con riesgo cardiovascular. La formación del coágulo de fibrina es uno de los mecanismos desencadenantes de las enfermedades vasculares de naturaleza aterotrombótica, como el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la arteriopatí­a periférica.^{(37, 38)}. Estos resultados apoyan lo señalado en la literatura, de una correlación positiva del aumento del tejido adiposo, con el aumento de concentración de marcadores inflamatorios vasculares, sugiriendo un inicio temprano de los mecanismos patogénicos que favorecen las complicaciones de la obesidad ⁽¹²⁾. Por otra parte, hay que hacer más investigaciones, para dejar claro el papel de TNF-α, en la producción de patologí­as asociadas a la obesidad en los niños.

Conclusiones: La Proteí­na C Reactiva ultrasensible y el Fibrinógeno plasmático fueron buenos indicadores de riesgo cardiovascular en escolares obesos. Recomendaciones: Efectuar investigaciones, enfocadas en el TNF-α, como generador de la respuesta inmune, que tiene un rol en el inicio precoz de lesiones ateroescleróticas y en la etiopatogenia del sí­ndrome metabólico.

Investigación realizada con financiamiento del Consejo de Desarrollo Cientí­fico y Humaní­stico de la Universidad de Carabobo, (CDCH-UC), según oficio N° 392-10 del 22-04-2010

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