El segundo mensajero intracelular guanosín monofosfato 3’-5’ cíclico (GMPc) es uno de los principales mediadores de la señalización celular y se comporta como un mensajero interno para regular una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la relajación del músculo liso vascular ⁽¹⁾ y no vascular ⁽²⁾, natdiuresis ⁽³⁾, función plaquetaria ⁽⁴⁾, adhesión de neutrófilos ⁽⁵⁾, movilidad espermática ⁽⁶⁾, secreción de líquidos y electrolitos ⁽⁷⁾ y proliferación de células cancerígenas ⁽⁸⁾. Los niveles intracelulares de GMPc son controlados por la activación de la guanilciclasa soluble y particulada (GCs y GCp) y por su degradación por la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDEs). Los niveles citoplasmáticos de GMPc pueden ser también modulados no enzimáticamente por proteínas resistentes a múltiples drogas como las MRP 4, MRP5 y MRP 8, respectivamente que bombean GMPc o AMPc fuera de la célula ⁽⁹⁾. El efecto fisiológico del GMPc es ejercido a través de la activación de proteíncinasas dependientes de GMPc (PKG), canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos y la activación o inhibición de PDEs. La alteración en la vía dependiente de GMPc cumple un importante papel en muchas enfermedades cardiovasculares como la hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción eréctil, síntomas del tracto urinario inferior secundario a hipertrofia prostática benigna ^{(46, 10)}. En la figura 1 se muestra un esquema de la vía del GMPc

Figura 1. El óxido nítrico (NO) active a la guanil ciclasa soluble (GCs), una enzima heterodimérica compuesta por dos subunidades, alfa y beta y un grupo hemo prostético, que convierte a la guanosina trifosfato (GTP) a guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El NO y sus estimuladores activan a la GCs y reducen la forma Fe⁺² mientras que los activadores actúan preferencial y efectivamente cuando la GCs está oxidada (Fe⁺³). Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) conducen a la acumulación de GMPc y efecto vasodilatador (Tomado de Mnica y col, 2014) ⁽¹¹⁾

El óxido nítrico derivado del endotelio (ON) es considerado el principal regulador de las funciones vasculares por su importancia en el control del tono del músculo liso vascular. En las células del músculo liso vascular la vasodilatación inducida por el NO. La integridad de la vía GMPc-GCs y NO es crítica en la regulación de la presión arterial. La concentración de calcio intracelular cumple un papel importante en la determinación del tono vascular. Numerosos canales de calcio se han identificado en lechos vasculares sistémicos y pulmonares. Lo que sí se ha demostrado es que un incremento en sus niveles a nivel intracelular de manera permanente se relaciona con numerosas patologías como la hipertensión pulmonar ⁽¹⁷⁾

Los nitratos orgánicos convencionales mimetizan la acción del NO endógeno por la estimulación de la GCs y se utilizan clínicamente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con deficiencia de NO como angina de pecho e hipertensión pulmonar ⁽¹²⁾. Para esta última patología, se han utilizado medicamentos que inhiben la fosfodiesterasa 5 (IPDE5), como el sildenafil, tadalafil y vardenafil, una enzima hidrolítica específica que degrada el GMPc al guanil monofosfato y que se utilizan para el tratamiento de la disfunción eréctil. Esta enzima se ha encontrado en el músculo liso vascular y estos IPDE5 amplifican la vasorelajación inducida por el NO por incrementar los niveles de GMPc ⁽¹³⁾. Unido a esto ha sido reportado que el sildenafil incrementa estos niveles sin NO exógeno en arteria coronaria de perro y mostró un efecto relajante directo en vasos aislados humanos, por lo que estas propiedades se deben a la activación del sistema NO/GMPc preexistente en estos vasos ⁽¹⁴⁾. Por lo menos once familias de fosfodiesterasas existen y la cafeína, fue el primer inhibidor de estas PDEs descubierto que inhibe muchas de ellas ⁽¹⁵⁾. Sin embargo, esta no es muy potente como inhibidor selectivo de las PDEs. Recientemente se han desarrollado compuestos que son selectivos en inhibir particulares PDEs. El sildenafil, vardenafil y tadalafil son los primeros compuestos de esta clase comercializados [ ]. El vardenafil, sildenafil y la cafeína tienen un anillo común que contiene nitrógeno y sistemas de anilllos que presentan similitud con el anillo de purina del GMPc. Estos compuestos difieren en su interacción con la PDE5. El sildenafil se une al sitio catalítico de la PDE5 un millón de veces más que la cafeína, mientras que el vardenafil es diez veces más potente que el sildenafil ^[15]. Se ha incrementado la evidencia que estos IPDE5 pueden ser utilizados farmacológicamente para reducir la resistencia vascular en pacientes con hipertensión pulmonar ⁽¹⁵⁾, encontrándose altos niveles tisulares de esta PDE5 en pulmón completo y particularmente en células del músculo liso vascular pulmonar ⁽¹⁶⁾