Anatomía Patológica
Expresión Inmunohistoquímica del Antígeno Ki-67 en Relación con el Grado Histológico y Riesgo de Recidivas en Meningiomas Intracraneanos
Discusión
El estudio de la proliferación celular en meningiomas
resulta importante porque permite identificar aquellos tumores con un potencial
elevado para desarrollar recidivas, particularmente en el caso de meningiomas
que no son obviamente atípicos o anaplásicos por criterios histopatológicos (21,22,25).
En general, la proliferación celular se incrementa en la medida en que ocurre
la progresión tumoral desde el meningioma benigno al atípico y del atípico al
anaplásico (5,20).
El antígeno Ki-67
es una proteína nuclear no histona que se expresa en las células durante las
fases activas del ciclo celular (17,28,59). El estudio de la
proliferación celular mediante el IM del antígeno Ki-67 (porcentaje de
células neoplásicas inmunopositivas) ha sido utilizado para intentar predecir
el comportamiento biológico de los meningiomas (10,21,25,28). En
diferentes estudios, muchos de los cuales han utilizado el anticuerpo
monoclonal MIB-1, se ha observado una correlación positiva significativa
entre el IM del antígeno Ki-67 y el grado histológico de los
meningiomas, con valores promedios que oscilan entre 0,7 a 3,2% para los
meningiomas benignos, 2,1 a 9,9% para los meningiomas atípicos y 6,0 a 19,5% para los meningiomas anaplásicos (10,17,20,28,31,47,53,64,67,68).
En nuestra selección de casos (41 meningiomas benignos, 23 atípicos y 10
malignos), los IM del antígeno Ki-67 se ubicaron dentro de los rangos
señalados y guardaron relación significativa con el grado histológico de los
meningiomas (p<0,0001), con promedios equivalentes a 1,66% para los
tumores grado I, 4,63% para los grado II y 7,25% para los grado III.
La adopción de un
punto de corte específico del IM del antígeno Ki-67 puede representar un
recurso útil para discriminar los diferentes grados histológicos de los
meningiomas. Si bien es cierto que los criterios histopatológicos propuestos
por la OMS (7) para la clasificación de los meningiomas en
tres grados, con base a los estudios conducidos por Perry y col. (4,9),
han tenido amplia aceptación por su objetividad e impacto pronóstico, algunos
autores todavía dudan acerca de la confiabilidad de los mismos, al tomar en
cuenta la elevada tasa de recidivas (cercana al 20%) informada para meningiomas
benignos totalmente resecados (13). De hecho, se siguen generando
publicaciones de investigaciones que evalúan la significancia pronóstica de la
clasificación histológica de la OMS y aún de otros atributos
histopatológicos no tomados en cuenta en dicha clasificación, como por ejemplo la presencia de necrosis tumoral (11,28,55,69)
y el pleomorfismo celular (21,55).
En un estudio de 349 meningiomas intracraneanos,
Takahashi y col. (70) informaron una supervivencia
libre de progresión tumoral a 5 años equivalente al 93% para los tumores sin
actividad mitótica, de 10% para aquellos con menos de 4 mitosis y de 13% para
los tumores con 4 o más mitosis contabilizadas en 10 campos de alto poder. En
este mismo estudio (70), los autores también fueron capaces de
demostrar que el IM del antígeno Ki-67 se incrementa dramáticamente (³ 5%) una vez que aparecen las figuras mitóticas
en los meningiomas. Si se toma en cuenta que el recuento mitótico es un
parámetro crítico dentro de la clasificación histológica de la OMS (7)
(³ 4 mitosis en 10 campos de alto poder resulta diagnóstico para
meningiomas atípicos y ³ 20 mitosis para meningiomas malignos), cabría
preguntarse entonces qué significancia pronóstica pudieran tener en meningiomas
histológicamente benignos la ausencia o la presencia de 1, 2 o hasta 3 mitosis.
Si a todo lo anterior se suma la problemática que genera para el patólogo la
heterogeneidad tumoral y el hecho de que algunas biopsias de meningiomas
incluyen sólo una parte limitada del tumor, cobra aún mayor importancia el
inmunomarcaje de la proliferación celular para detectar aquellos tumores que
pudieran tener un comportamiento biológico más agresivo y, si acaso, para
redefinir el grado histológico en casos ambiguos o sujetos de limitaciones de
muestreo.
Los puntos de corte
del IM del antígeno Ki-67 informados para los grados histológicos de los
meningiomas varían de un laboratorio a otro, por razones inherentes a variabilidad interobservador en la
interpretación de resultados, heterogeneidad tumoral, diferentes métodos de
recuento utilizados y variaciones en cuanto a la técnica inmunohistoquímica
aplicada y al tipo de anticuerpos empleados (5,7,17,25,59,71). Para
separar los meningiomas benignos (grado I) de los no benignos (grados II-III), Lanzame
y col. (10) encontraron significancia estadística con un IM del
antígeno Ki-67 equivalente al 1%, en tanto que Amatya y col. (67)
y Devaprasath y Chaco (72) plantearon cifras limítrofes de 5%
y 7%, respectivamente. En nuestro estudio, la comparación
de los IM del antígeno Ki-67 demostró significancia estadística entre
los grados histológicos I y II y entre I y III, pero no entre los grados II y
III, siendo la cifra de 2% relevante (p<0,0001) para diferenciar a los meningiomas
benignos (IM < 2% en 73% de los casos) de los no
benignos (IM ³ 2% en 85% de los casos), con un valor
predictivo positivo equivalente a 72% y niveles aceptables de sensibilidad
(85%) y especificidad (73%).
Independientemente
del grado histológico y de la extensión de la resección quirúrgica inicial, el IM
del antígeno Ki-67 también puede reflejar el potencial de los meningiomas
para desarrollar recidivas, dado su mayor valor promedio en meningiomas
recidivantes (3,1 a 14,7%) en comparación con aquellos meningiomas que no
recidivan (0,3 a 4,7%) (10,17,20-22,28,31,60-65), siendo otra vez variable entre los diferentes estudios el
punto de corte por encima del cual existe un mayor riesgo para desarrollar
recidivas, con cifras que oscilan entre 1 a 4,2% (10,47,60,62,73). Al comparar en nuestro estudio 23 meningiomas no recidivantes
(con seguimiento clínico mayor de 5 años) vs 23 meningiomas recidivantes,
obtuvimos promedios del IM para el antígeno Ki-67 de 1,48% para
el primer grupo y de 4,29% para el segundo, con una diferencia estadísticamente
significativa que se mantuvo incluso al considerar sólo a los meningiomas
benignos en ambos grupos y un punto de corte útil de 2% para discriminar entre
meningiomas no recidivantes (IM < 2% en
83% de los casos) y recidivantes (IM ³ 2% en 61% de los casos). El valor predictivo positivo para este punto
de corte fue de 78% y la probabilidad de supervivencia libre de recidivas
resultó significativamente superior en aquellos meningiomas con un IM
del antígeno Ki-67 menor del 2%.
Hasta la fecha no existe una cifra universalmente
aceptada del IM del antígeno Ki-67 que permita detectar de manera
confiable meningiomas de un grado histológico en particular o aquellos tumores
con elevado riesgo para desarrollar recidivas. La OMS recomienda añadir
al diagnóstico histopatológico de los meningiomas un comentario adicional en el
caso de tumores con IM elevados (por ejemplo, > 5 ó 10%) hasta tanto no se llegue a un consenso en
la materia (5,7) y algunos autores coinciden en señalar que cada
laboratorio debería emprender estudios bien conducidos para establecer sus
propios valores de referencia (21). En este sentido, nuestros
resultados sugieren que un IM del antígeno Ki-67 igual o superior al 2%
en un meningioma dado, plantea la posibilidad
de asignar un grado mayor en casos histológicamente ambiguos (biopsias pequeñas
de tumores que cumplen con algunos, pero no con todos los criterios de
atipicidad o malignidad si no pudiera realizarse un muestreo más extensivo del
tumor) o de un mayor riesgo para desarrollar recidivas dentro de un mismo grado
histológico (especialmente en tumores benignos), todo lo cual implica la
necesidad de emprender controles médicos
periódicos más rigurosos en tales casos.
Agradecimientos A
la Coordinación de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad
Central de Venezuela (UCV) y al Instituto Anatomopatológico “Dr. José A.
O´Daly” de la UCV (IAP-UCV), por el financiamiento parcial
aportado para la investigación.
Al
Dr. José Miguel Avilán Rovira, Profesor Titular en la Cátedra de Salud Pública
de la UCV y Especialista en Epidemiología y Bioestadística, por su
aporte metodológico.
Al
personal de las Secciones de Neuropatología, Inmunohistoquímica y Microscopía
Electrónica, Secretaría General y Biblioteca del IAP-UCV, especialmente
a Dalila Peñaloza, Joyce Santiago, Belinda Albarrán y Liliana Rodríguez, por su
valiosa colaboración en la realización de cada una de las etapas del proyecto
de investigación. |