Octubre-Diciembre 2018 76
ISSN 1317-987X
 
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Artículos
 



Anatomía Patológica
Expresión Inmunohistoquímica del Antígeno Ki-67 en Relación con el Grado Histológico y Riesgo de Recidivas en Meningiomas Intracraneanos

Discusión

El estudio de la proliferación celular en meningiomas resulta importante porque permite identificar aquellos tumores con un potencial elevado para desarrollar recidivas, particularmente en el caso de meningiomas que no son obviamente atípicos o anaplásicos por criterios histopatológicos (21,22,25). En general, la proliferación celular se incrementa en la medida en que ocurre la progresión tumoral desde el meningioma benigno al atípico y del atípico al anaplásico (5,20).

El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear no histona que se expresa en las células durante las fases activas del ciclo celular (17,28,59). El estudio de la proliferación celular mediante el IM del antígeno Ki-67 (porcentaje de células neoplásicas inmunopositivas) ha sido utilizado para intentar predecir el comportamiento biológico de los meningiomas (10,21,25,28). En diferentes estudios, muchos de los cuales han utilizado el anticuerpo monoclonal MIB-1, se ha observado una correlación positiva significativa entre el IM del antígeno Ki-67 y el grado histológico de los meningiomas, con valores promedios que oscilan entre 0,7 a 3,2% para los meningiomas benignos, 2,1 a 9,9% para los meningiomas atípicos y 6,0 a 19,5% para los meningiomas anaplásicos (10,17,20,28,31,47,53,64,67,68). En nuestra selección de casos (41 meningiomas benignos, 23 atípicos y 10 malignos), los IM del antígeno Ki-67 se ubicaron dentro de los rangos señalados y guardaron relación significativa con el grado histológico de los meningiomas (p<0,0001), con promedios equivalentes a 1,66% para los tumores grado I, 4,63% para los grado II y 7,25% para los grado III.

La adopción de un punto de corte específico del IM del antígeno Ki-67 puede representar un recurso útil para discriminar los diferentes grados histológicos de los meningiomas. Si bien es cierto que los criterios histopatológicos propuestos por la OMS (7) para la clasificación de los meningiomas en tres grados, con base a los estudios conducidos por Perry y col. (4,9), han tenido amplia aceptación por su objetividad e impacto pronóstico, algunos autores todavía dudan acerca de la confiabilidad de los mismos, al tomar en cuenta la elevada tasa de recidivas (cercana al 20%) informada para meningiomas benignos totalmente resecados (13). De hecho, se siguen generando publicaciones de investigaciones que evalúan la significancia pronóstica de la clasificación histológica de la OMS y aún de otros atributos histopatológicos no tomados en cuenta en dicha clasificación, como por ejemplo la presencia de necrosis tumoral (11,28,55,69) y el pleomorfismo celular (21,55).

En un estudio de 349 meningiomas intracraneanos, Takahashi y col. (70) informaron una supervivencia libre de progresión tumoral a 5 años equivalente al 93% para los tumores sin actividad mitótica, de 10% para aquellos con menos de 4 mitosis y de 13% para los tumores con 4 o más mitosis contabilizadas en 10 campos de alto poder. En este mismo estudio (70), los autores también fueron capaces de demostrar que el IM del antígeno Ki-67 se incrementa dramáticamente (³ 5%) una vez que aparecen las figuras mitóticas en los meningiomas. Si se toma en cuenta que el recuento mitótico es un parámetro crítico dentro de la clasificación histológica de la OMS (7) (³ 4 mitosis en 10 campos de alto poder resulta diagnóstico para meningiomas atípicos y ³ 20 mitosis para meningiomas malignos), cabría preguntarse entonces qué significancia pronóstica pudieran tener en meningiomas histológicamente benignos la ausencia o la presencia de 1, 2 o hasta 3 mitosis. Si a todo lo anterior se suma la problemática que genera para el patólogo la heterogeneidad tumoral y el hecho de que algunas biopsias de meningiomas incluyen sólo una parte limitada del tumor, cobra aún mayor importancia el inmunomarcaje de la proliferación celular para detectar aquellos tumores que pudieran tener un comportamiento biológico más agresivo y, si acaso, para redefinir el grado histológico en casos ambiguos o sujetos de limitaciones de muestreo.

Los puntos de corte del IM del antígeno Ki-67 informados para los grados histológicos de los meningiomas varían de un laboratorio a otro, por razones inherentes a variabilidad interobservador en la interpretación de resultados, heterogeneidad tumoral, diferentes métodos de recuento utilizados y variaciones en cuanto a la técnica inmunohistoquímica aplicada y al tipo de anticuerpos empleados (5,7,17,25,59,71). Para separar los meningiomas benignos (grado I) de los no benignos (grados II-III), Lanzame y col. (10) encontraron significancia estadística con un IM del antígeno Ki-67 equivalente al 1%, en tanto que Amatya y col. (67) y Devaprasath y Chaco (72) plantearon cifras limítrofes de 5% y 7%, respectivamente. En nuestro estudio, la comparación de los IM del antígeno Ki-67 demostró significancia estadística entre los grados histológicos I y II y entre I y III, pero no entre los grados II y III, siendo la cifra de 2% relevante (p<0,0001) para diferenciar a los meningiomas benignos (IM < 2% en 73% de los casos) de los no benignos (IM ³ 2% en 85% de los casos), con un valor predictivo positivo equivalente a 72% y niveles aceptables de sensibilidad (85%) y especificidad (73%).

Independientemente del grado histológico y de la extensión de la resección quirúrgica inicial, el IM del antígeno Ki-67 también puede reflejar el potencial de los meningiomas para desarrollar recidivas, dado su mayor valor promedio en meningiomas recidivantes (3,1 a 14,7%) en comparación con aquellos meningiomas que no recidivan (0,3 a 4,7%) (10,17,20-22,28,31,60-65), siendo otra vez variable entre los diferentes estudios el punto de corte por encima del cual existe un mayor riesgo para desarrollar recidivas, con cifras que oscilan entre 1 a 4,2% (10,47,60,62,73). Al comparar en nuestro estudio 23 meningiomas no recidivantes (con seguimiento clínico mayor de 5 años) vs 23 meningiomas recidivantes, obtuvimos promedios del IM para el antígeno Ki-67 de 1,48% para el primer grupo y de 4,29% para el segundo, con una diferencia estadísticamente significativa que se mantuvo incluso al considerar sólo a los meningiomas benignos en ambos grupos y un punto de corte útil de 2% para discriminar entre meningiomas no recidivantes (IM < 2% en 83% de los casos) y recidivantes (IM ³ 2% en 61% de los casos). El valor predictivo positivo para este punto de corte fue de 78% y la probabilidad de supervivencia libre de recidivas resultó significativamente superior en aquellos meningiomas con un IM del antígeno Ki-67 menor del 2%.

Hasta la fecha no existe una cifra universalmente aceptada del IM del antígeno Ki-67 que permita detectar de manera confiable meningiomas de un grado histológico en particular o aquellos tumores con elevado riesgo para desarrollar recidivas. La OMS recomienda añadir al diagnóstico histopatológico de los meningiomas un comentario adicional en el caso de tumores con IM elevados (por ejemplo, > 5 ó 10%) hasta tanto no se llegue a un consenso en la materia (5,7) y algunos autores coinciden en señalar que cada laboratorio debería emprender estudios bien conducidos para establecer sus propios valores de referencia (21). En este sentido, nuestros resultados sugieren que un IM del antígeno Ki-67 igual o superior al 2% en un meningioma dado, plantea la posibilidad de asignar un grado mayor en casos histológicamente ambiguos (biopsias pequeñas de tumores que cumplen con algunos, pero no con todos los criterios de atipicidad o malignidad si no pudiera realizarse un muestreo más extensivo del tumor) o de un mayor riesgo para desarrollar recidivas dentro de un mismo grado histológico (especialmente en tumores benignos), todo lo cual implica la necesidad de emprender controles médicos periódicos más rigurosos en tales casos.

Agradecimientos

A la Coordinación de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Central de Venezuela (UCV) y al Instituto Anatomopatológico “Dr. José A. O´Daly” de la UCV (IAP-UCV), por el financiamiento parcial aportado para la investigación.

Al Dr. José Miguel Avilán Rovira, Profesor Titular en la Cátedra de Salud Pública de la UCV y Especialista en Epidemiología y Bioestadística, por su aporte metodológico.

Al personal de las Secciones de Neuropatología, Inmunohistoquímica y Microscopía Electrónica, Secretaría General y Biblioteca del IAP-UCV, especialmente a Dalila Peñaloza, Joyce Santiago, Belinda Albarrán y Liliana Rodríguez, por su valiosa colaboración en la realización de cada una de las etapas del proyecto de investigación.



Continua: Bibliografía

Expresión Inmunohistoquímica del Antígeno Ki-67 en Relación con el Grado Histológico y Riesgo de Recidivas en Meningiomas Intracraneanos
Introducción
Población y métodos
Resultados
Discusión
Bibliografía

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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