Octubre-Diciembre 2018 76
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Resistencia a la insulina

Mecanismo de acción de la insulina

La insulina es una hormona polipeptídica constituida por dos cadenas denominadas A y B de 21 y 30 aminoácidos respectivamente, producida y secretada por las células β de los islotes pancreáticos, la cual ejerce un efecto pleotrópico (7).

El mecanismo de acción de la insulina ha sido revisado recientemente (8) y aquí solo discutiremos los aspectos más relevantes. La acción de la hormona es mediada por un receptor de membrana (IR por siglas en inglés) el cual es un tetrámero formado por 2 subunidades α y 2 subunidades β con una estructura modular, un dominio extracelular formado por la totalidad de las subunidades α, las cuales están abundantemente glicosiladas y con un peso molecular de 135 KDa, y una pequeña proporción de la subunidades β, esta última se continua con un segmento incluido en la membrana plasmática seguido luego por el dominio citoplasmático, el peso molecular de la subunidad β es de 95 KDa. Existen puentes disulfuro entre las subunidades α y entre α y la porción extracelular de la subunidad β. En el dominio extracelular se encuentran los sitios de unión a la insulina y en el dominio citoplasmático radica la actividad de tirosina quinasa (9). Cuando IR se une a la insulina se promueve la autofosforilación del receptor y la fosforilación de substratos específicos de IR (IRS por sus siglas en inglés), de los cuales 2 son los más importantes IRS1 e IRS2, iniciándose fundamentalmente 2 redes de señalización, a saber: la vía del fosfatidilinositol-3-quinas (PI3K por sus siglas en inglés)/Akt también conocida como proteinquinasa B (PKB por sus siglas en inglés), la cual es responsable de la mayoría de los efectos metabólicos de la insulina y está conectado exclusivamente a IRS y la vía de Raf/Ras/MEK/MAPK (proteína quinasa activado por mitógeno también conocida como quinasa regulada por señales extracelulares, ERK por sus siglas en inglés) la cual parte de ambos IRS y proteínas Shc (proteínas adaptadoras con dominios de homología Src 2) y está relacionada con la regulación de la expresión genética y con la cooperación de PI3K en el control del crecimiento (mitogéneis) y diferenciación celular.

Vía de la Fosfatidilinositol-3-quinasa

Esta vía (10) se inicia por la interacción de IRS1 y/o IRS2, fosforilados por IR, con PI3K activándose esta última, y en consecuencia produce fosfatidilinositol 3; 4; 5 trifosfato (PIP3) el cual funciona como un segundo mensajero activando a una proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol (PDK por sus siglas en inglés), ésta última fosforila y activa a Akt/PKB (Figura 1).

Figura 1 Vía del PI3K. Se inicia por la unión de PI3K a los IRS fosforilados por IR, activándose y en consecuencia produce PIP3, este último actuando como segundo mensajero activa a PDK la cual fosforila a Akt/PBK. En el esquema se representan cuatro de los substratos de Akt/PBK: caspasa 9, GSK3, mTOR y Fox0; no se incluye AS160 ya que ésta será objeto de consideración aparte. Para detalles ver el texto.

Akt/PKB es una familia de proteína quinasas de serina/treonina las cuales fosforilan una serie de proteínas entre las que destacan:

  • El blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR por sus siglas en inglés) el cual al estar fosforilado, a su vez fosforila el factor de iniciación eucariota E4 y de la proteína ribosomal p70 S6 quinasa, estimulando la síntesis de proteínas.
  • La quinasa 3 de la glucógeno sintasa (GSK3 por sus siglas en inglés) que al estar fosforilada es inactiva y no puede fosforilar e inactivar a la glucógeno sintasa, estimulando la síntesis de glucógeno.
  • La familia 0 de los factores de transcripción “cabeza de tenedor” (Fox0 por sus siglas en inglés) y en particular Fox01 el cual al estar fosforilado no puede entrar al núcleo para activar los genes neoglucogénicos y adipogénicos.
  • Fosforila y activa a la enzima sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS por sus siglas en inglés) la cual produce la molécula vasodilatadora y anti-inflamatoria óxido nítrico (NO) estableciéndose una conexión potencial entre la resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares.
  • Fosforila la proteínas caspasa 9, inhibiendo su actividad apoptótica у promoviendo por tanto la supervivencia celular.

Translocación del GLUT 4 regulado por la insulina.

El efecto clásico de la insulina es el promover la entrada de glucosa a los tejidos adiposo, músculo esquelético y cardiaco, esto ocurre gracias a la translocación, desde vesículas intracelulares (GSV por sus siglas en inglés) a la membrana plasmática, del transportador de glucosa 4 (GLUT4) por un mecanismo que aún no está completamente claro (Figura 2).

Figura 2 Exocitosis de GLUT4. La insulina promueve la translocación de GLUT4 desde las GSV a la membrana plasmática. La proteína AS160 en su estado no fosforilado y activo estimula la actividad de GTPasa de la proteína G de bajo peso molecular Rab generando Rab-GDP el cual es inactivo, inhibiendo el tráfico de vesículas. Cuando AS160 es fosforilado por Akt/PBK se inhibe, incrementándose Rab-GTP y se incrementa el tráfico de vesículas. Por otra parte PDK fosforila la aPKC (ζ/λ) la cual incrementa la translocación de GSV. Se ha postulado una vía alterna que parte de IR el cual activaría a las proteínas APS-CAP-Cbl y estas activarían a la proteína G de bajo peso molecular TC10 que activaría aPKC (ζ/λ) la cual incrementa la translocación de GSV.

La principal vía involucrada en la translocación de las GSVs es la del PI3K – PDK – Akt/PBK, (Figura 2) ésta última fosforila uno de sus substrato AS160 la cual es una proteína que modula la actividad de GTPasa de la proteína de bajo peso molecular Rab. Cuando AS160 no está fosforilado es activa, estimula la actividad de GTPasa de Rab generándose Rab-GDP el cual es inactivo y se bloquea la exocitosis de GLUT4. Por el contrario la fosforilación de AS160, por Akt/PBK, la inactiva con lo cual predomina Rab-GTP incrementándose el tráfico de vesículas que contienen GLUT4 a la membrana plasmática (11).

Por otro lado, la proteína quinasa C atípica (aPKC por sus siglas en inglés) requiere de PIP3 y fosforilación por PDK pero no está relacionada Akt/PKB; está involucrada en la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática y la captación de glucosa por los tejidos adiposo y muscular (Figura 2).

Se ha descrito una vía independiente de PI3K, que involucra CAP (proteína activada por catabolíto la cual une AMPc) y APS (proteína adaptadora que es substrato del IR) que interactúa con Cbl (proteína que une ubiquitina, está relacionada con la señalización de ubiquitinización y degradación de proteínas y posee un dominio que une tirosinas fosforiladas) en la translocación de GLUT4 y la captación de glucosa estimulada por la insulina (Figura 2). Clb es fosforilado en tirosinas por IR y en consecuencia recluta APS y CAP; posteriormente se une al complejo CrkII (proteínas adaptadoras que unen varios tipos de proteínas fosforiladas en tirosina además de poseer dominios SH2), esta a su vez interactúa con un factor liberador de nucleótidos de guanina (C3G) el cual se comporta como un factor intercambiador de la proteína de bajo peso molecular que une GTP, TC10 que activaría la aPKC (ζ/λ) con el consecuente incremento de la translocación de GSV a la membrana plasmática (Figura 2).

Vía de Raf/Ras/MEK/ MAPK

Una segunda rama esencial de la señalización de la insulina la constituye la vía de Raf/Ras/MEK/ MAPK (12), la cual es independiente de PI3K y de AKT/PKB (Figura 3). Ambos, IR activado y las proteínas IRS activadas poseen sitios de unión a proteínas que contienen dominios SH2 tales como Grb2 (proteína adaptadora que une al factor de crecimiento 2) y Shc (que poseen dominios de unión a fosfotirosina, PBT, y SH2). Grb2 une proteínas como Gab-1 (es uno de los substratos de las proteínas IRS) y proteínas ricas en prolina tales como “hijo de los sin siete” (SOS por sus siglas en inglés) la cual funciona como un intercambiador de nucleótidos de guanina para Ras (proteínas de bajo peso molecular que unen nucleótidos de guanina, controlan diferentes fenómenos: integridad del citoesqueleto; proliferación, diferenciación, adhesión y migración celular y la apoptosis). SOS permiten la conversión de Ras asociado a la membrana plasmática de la forma inactiva unido a GDP a la forma activa unido a GTP. Ras-GTP activa a la proteína quinasa de serina/treonina denominada Raf, la cual estimula por fosforilación, en serina/treonina, su blanco corriente abajo son MEK1 y 2 (este acrónimo deriva de MAP quinasa, ERK y Kinasa), estos a su vez fosforilan (en serina/treonina) y activan a las MAP quinasas (proteína quinasa activada por mitógeno) la cual activa por fosforilación a ERK1 y 2 (quinasa regulada por señal extracelular). La activación de ERK1 y 2 juega un papel directo en la proliferación y diferenciación celular regulando la expresión de genes y eventos extranucleares tales como la organización del citoesqueleto mediante la fosforilación y activación de blancos en el núcleo y el citoplasma.

Figura 3 Vía de Raf/Ras/MEK/ MAPK. Esta vía se inicia con la interacción de IR e IRS activados con las proteínas adaptadoras Grb2 y Shc, ésta última une SOS que actúa como un intercambiador de nucleótidos de guanina en la proteína de bajo peso molecular Ras. Ras-GTP fosforila y activa a la proteína quinasa Raf, ésta a vez fosforila a MEK, la cual activa por fosforilación a ERK 1 y 2 que modifican eventos nucleares y citoplasmáticos. Para detalles ver el texto.

Finalización de la señal y mecanismos de retroalimentación negativos

La activación de proteína quinasas por la insulina está sujeta a la acción opuesta de proteína fosfatasas y de mecanismos de retroalimentación negativos, el balance adecuado entre ambos procesos garantiza una apropiada sensibilidad a la insulina y su alteración condiciona resistencia a la acción de la hormona (8). A continuación pasaremos revista a los mecanismos más importantes de control negativo:

  • La fosforilación en algunas serinas específicas, de IRS condicionan que los mismos no sean reconocidos por IR y/o que no puedan unirse a PI3K o aún más que se promueva su degradación.
  • La actividad de proteína fosfatasas que actúen sobre tirosinas fosforiladas como la 1B (PTP1B por sus siglas en inglés) atenúan la respuesta a la insulina por promover la defosforilación de IR y de los IRS. Otro punto de control negativo lo constituye la defosforilación e inactivación de Akt/PBK y aPKC por proteína fosfatasas de serina/treonina 2A (PP2A por sus siglas en inglés).
  • La fosfatidilinositol-3; 5; 4; trisfosfato 3-fosfatasa (PTEN por sus siglas en inglés) y la fosfatasa de fosfoinositol -3; 5; 4; trisfosfato que contiene dominio SH2 (SHIP2 por sus siglas en inglés) son enzimas que hidrolizan PIP3 con lo cual se reducen la actividad de PDK y en consecuencia se inactivan Akt/PKB y aPKC disminuyendo los efectos de la insulina (Figuras 1 y 2).
  • Los IR, unido a la insulina, son internalizados por endocitosis mediada por clatrina para ser reciclados o degradados en los lisosomas.

Resistencia a la insulina
Introducción
Mecanismo de acción de la insulina
Mecanismo molecular de la resistencia a la insulina
Inflamación y resistencia a la insulina
Estrés del retículo endoplasmático y resistencia a la insulina
Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina
Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina
Conclusiones
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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