Octubre-Diciembre 2018 76
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Resistencia a la insulina

Inflamación y resistencia a la insulina

La inflamación es un proceso fisiológico caracterizado por un aumento en el número de glóbulos blancos sanguíneos y/o citoquinas pro-inflamatorias en la circulación y/o en los tejidos (22). La obesidad se define como la excesiva cantidad de grasa corporal, la cual se manifiesta como un incremento en el peso corporal asociada a una más alta distribución del tejido adiposo hacia las vísceras (14). En la obesidad existe un bajo grado de inflamación crónica la cual está involucrada en la patogénesis de una serie de enfermedades, entre las cuales destacan: la DM2, la arterioesclerosis, el hígado graso no alcohólico y la hipertensión arterial. La inflación presente en el tejido adiposo repercute en los tejidos hepático y muscular lo cual condiciona resistencia a la insulina y disfunción metabólica sistémica. En los pacientes con obesidad se ha detectado un incremento en la cantidad de un alto número de marcadores de inflación y una estrecha correlación entre dichos marcadores y la adiposidad abdominal (23).

El incremento del tamaño de las células adiposas y la expansión del tejido adiposo, presente en la obesidad, condicionan alteraciones en la secreción de adipoquinas (citoquinas producidas por el tejido adiposo), citoquinas pro-inflamatorias y ácidos grasos libres (FFA por sus siglas en inglés), las cuales actuando sobre los tejidos hepático y muscular modificando su respuesta a la inflamación así como el metabolismo lipídico, contribuyendo al síndrome metabólico. En la obesidad se ha demostrado que ocurre una infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, los cuales contribuyen de manera importante a la secreción de citoquinas pro-inflamatorias (24) (Figura 4). Aun cuando las citoquinas tienen un efecto fundamentalmente paracrino, entran al torrente sanguíneo y causan inflamación sistémica (22). En la obesidad está bien documentado el incremento de las citoquinas pro-inflamatorias tanto en el tejido adiposo como en la circulación (25).

Figura 4. Inflamación y resistencia a la insulina. Durante la obesidad se produce una inflamación crónica de bajo grado del tejido adiposo, acompañada de infiltración por macrófagos. Tanto los adipocitos como los macrófagos producen citoquinas pro-inflamatorias, las cuales actuando localmente y de forma sistémica condicionan: la fosforilación de IR e IRS en serina/treonina, aumento de la expresión de SOCS3 y PTB 1B, incremento en la producción de ceramidas e inhibición de la síntesis de GLUT4. Los aspectos antes mencionados conducen a la resistencia a la insulina.

Las citoquinas pro-inflamatorias producidas por el tejido adiposo y por los macrófagos incluyen: resistina, factor de necrosis tumoral α (TNFα por sus siglas en inglés), interleuquinas (IL por sus siglas en inglés) 6; 18 y 1β, proteína quimiotáctica de monocitos 1 y angiotensina II (26, 27). Como se mencionó antes, estos factores contribuyen al proceso de inflamación local y sistémico que acompañan a la obesidad, pero además condicionan resistencia a la insulina, en particular TNFα, IL6, 18 y 1β y angiotensina II (22), mediante múltiples mecanismos, tales como: activación de quinasas que fosforilan en restos de serina y treonina a IR e IRS, disminución de la expresión de IRS1, GLUT4 y del receptor de proliferación activado de peroxisomas γ (PPARγ por sus siglas en inglés) y/o la expresión y activación del supresor de la señalización de citoquinas 3 (SOCS3 por sus siglas en inglés) (13).

Otro factor importante a considerar en la inflamación asociada a la obesidad lo constituye la activación de los receptores de tipo “toll” (TLR por sus siglas en inglés) los cuales son una familia de receptores de membrana asociados a la respuesta inmune innata, son activados por compuestos tales como lipopolisacaridos y que condicionan inflamación mediante la vía del factor nuclear kB (NF-kB por sus siglas en inglés) (13). Una de las isoformas de esta clase de receptores, el LTR4 se incrementa su expresión en músculo y tejido adiposo en la obesidad y es activado por ácidos grasos saturados. Se han descrito varios mecanismos por los cuales la activación de LTR4 condicionan la fosforilación de IRS en restos de serina/treonina, modificando las vías de señalización de la insulina: por la activación de JNK, del inhibidor de la quinasa del factor nuclear k (IKK por sus siglas en inglés) y de MAPK (28). En macrófagos, la vía LTR4/NF-kB es activada por ácidos grasos libres, promoviendo la síntesis de citoquinas tales como IL6; 18 y 1β y TNFα las cuales contribuyen al estado de inflamación del tejido adiposo en la obesidad (29). La activación de LTR4 aumenta la expresión de SOCS3 y de PTP-1B, los cuales son reguladores negativos de las vías de señalización de la insulina condicionando resistencia a la hormona (29). Los ácidos grasos saturados no solo son precursores de las ceramidas, sino que además al activar al LTR4 incrementan la expresión de las enzimas que sintetizan ceramidas, el incremento intracelular de éstos compuestos activan a PP2A la cual defosforila proteínas entre las cuales destaca Akt/PKB inhibiéndola, con lo cual afectan la vía de señalización de la insulina (22, 30). Estos datos que relacionan a LTR4 con la inflamación y la resistencia a la insulina sugieren que el sistema inmunológico juega un importante papel en el desarrollo de la DM2.

En la obesidad, la inflamación del hígado está asociada con esteatosis hepática, aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias y acumulación de células de Kupffer (macrófagos hepáticos). Aun cuando se conoce que las citoquinas inhiben las vías de señalización de la insulina en hepatocitos, el significado biológico de la inflación, en éste órgano, no está completamente claro. Se ha demostrado que la inflación produce resistencia a la insulina y en consecuencia aumento de la producción hepática de glucosa al promover la neoglucogénesis (22).

Las vías de señalización de la insulina en el tejido muscular no son sensibles a la inflamación (22).

La existencia de una estrecha correlación entre la inflación y la patogénesis de la resistencia a la insulina está bien documentada en la literatura, sin embargo la inflamación no es un buen blanco para el tratamiento de la resistencia a la insulina. El uso de drogas antiinflamatorias no mejora sustancialmente la sensibilidad a la insulina, aun cuando en algunos ensayos se ha reportado disminución de los niveles de glicemia (22). Otros aspectos interesantes a destacar son: el incremento de los niveles plasmáticos de IL6 (citoquina pro-inflamatoria) está asociado con el incremento de la sensibilidad a la insulina durante el ejercicio físico (31); las citoquinas pro-inflamatorias estimulan el consumo energético y reducen la ingesta de alimentos lo cual aumenta la sensibilidad a la insulina (32) y que la inflamación promueve un balance energético negativo lo cual es conocido que incrementa la sensibilidad a la insulina (33).

Resistencia a la insulina
Introducción
Mecanismo de acción de la insulina
Mecanismo molecular de la resistencia a la insulina
Inflamación y resistencia a la insulina
Estrés del retículo endoplasmático y resistencia a la insulina
Disfunción mitocondrial y resistencia a la insulina
Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina
Conclusiones
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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