Por hiperinsulinemia se entiende, una elevación constante de los niveles plasmáticos de insulina aun en condiciones de ayuno. Aun cuando generalmente se acepta que la resistencia a la insulina condiciona hiperinsulinismo, muchos estudios sugieren que niveles altos de insulina producen resistencia a la hormona, especialmente si existen niveles altos de ácidos grasos ⁽⁵²⁾. En la vía de señalización de la insulina existe un asa de retroalimentación negativa (Figura 7) la cual es activada por la hormona, en condiciones de hiperinsulinemia, permitiendo la inactivación y/o terminación de la rama metabólica (vía del PI3K, Figura 1) y de la rama mitogénica (vía de Raf/Ras/MEK/ MAPK, Figura 3) de tal vía de señalización; siendo los blancos de dicho control negativo: IR e IRS con lo cual se produce resistencia a la insulina.

Figura 7. Asa de retroalimentación negativa. De la vía de señalización de la insulina se destaca en verde, la rama metabólica (vía del PI3K) y en morado, la rama mitogénica (vía de Raf/Ras/MRK/MAPK) y la secuencia de eventos se muestra por flechas azules. Existe un asa de retroalimentación negativa por la cual, las proteína quinasas de serina/treonina, de la rama metabólica (PDK, PKC, Akt, GKS3, mTOR y S6K) y las de la rama mitogénica (ERK y JNK) fosforilan a IR e IRS inhibiéndolos, la secuencia de eventos de dicha asa se muestran con flechas en rojo. La fosforilación de IR e IRS produce resistencia a la insulina.

La información disponible sugiere fuertemente que la insulina activa proteína quinasas de serina/treonina, entre las cuales están: JNK y ERK, de la vía mitogénica y PDK, Akt/PKB, mTOR, GSK3, PKC y S6K de la vía metabólica; las cuales fosforilan e inactivan a IR e IRS. Esta asa de retroalimentación negativa permite, en condiciones normales, garantizar un adecuado control dinámico de la vía de señalización de la insulina ⁽⁵²⁾.