Enero-Marzo 2019 77
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Mecanismos propuestos de los macrólidos. Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias.

Modulación de la reacción inflamatoria e inmunomoduladora en patologias respiratorias

PANBRONQUIOLITIS (PBD)

Diversos estudios, no aleatorizados, no controlados, retrospectivos, han aportado evidencias de los beneficios de la Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina en pacientes con esta patología respiratoria, obteniendo mejoría clínica y disminución de marcadores de inflamación en el líquido del lavado bronco alveolar. Más importante aún es que, desde su incorporación al tratamiento, la sobrevida a 10 años aumentó de 12-50 % (dependiendo de si los pacientes estaban infectados con P. aeruginosa) a 90 % (11-12).

(Kudoh et al 1998). Fueron los primeros en demostrar en un estudio retrospectivo grande que las dosis bajas de eritromicina no sólo mejoraron los signos y síntomas de PBD, sino también la supervivencia. Estos resultados inesperados fueron atribuidos a un efecto anti-inflamatorio previamente desconocido de la eritromicina en lugar de a sus propiedades antimicrobianas. De hecho, la eritromicina 600 mg al día durante un mes se ha demostrado para reducir el número de neutrófilos y la concentración de interleucina 8 en lavado bronco alveolar (LBA) de los pacientes panbronquiolitis difusa independientemente de presentar infección por Pseudomona aeruginosa (5). Otro estudio, evaluó la eficacia y seguridad de la claritromicina, en 10 pacientes con PBD tratados durante 4 años, a dosis de 200 mg/día; evidenciando en la mayoría de estos pacientes, mejoría de la función pulmonar durante los primeros 6 meses de haber iniciado el tratamiento, y tolerancia tras la administración del fármaco (11).

FIBROSIS QUISTICA (FQ)

Desde las primeras investigaciones en el año 2000, el beneficio de los macrólidos en esta entidad se ha constatado en seis ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo (5).

El uso de azitromicina en pacientes con fibrosis quística, no alteró los niveles de expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARN m) para interleucina-6. Pero si hubo reducción en los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). Este resultado puede ser atribuible en parte a la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-kB). Mientras que un estudio in vitro mostró que la azitromicina sólo disminuyó la secreción de interleucina 8 (IL-8) en fibrosis quística y no tenía efectos anti-inflamatorios sobre las células epiteliales o glandulares en esta patología. Por otro lado, la claritromicina ha sido menos estudiada en esta patología. Sin embargo, un estudio que incluyó su uso en 27 niños mostró una reducción significativa de TNF-alfa, IL-8, IL-4, y los niveles de interferón gamma (IFN-gamma) en esputo y en plasma (13).

Estudios previos han mostrado que los macrólidos reducen la viscoelasticidad del moco y la adhesión de Pseudomona aeruginosa en las vías respiratorias, disminuyendo la capacidad de esta bacteria de producir factores de virulencia, y por tanto la respuesta inflamatoria en la FQ se ve disminuida. Varios estudios han utilizado estos antibióticos en administración a corto o largo plazo obteniendo resultados favorables en relación con la reducción de las exacerbaciones pulmonares, estabilización o aumento de la capacidad respiratoria y función pulmonar (13,14).

(Saiman et al 2003). Llevó a cabo un gran estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, con 185 sujetos de 6 años o mayores, que estaban crónicamente infectados con Pseudomona aeruginosa. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir 250 mg (peso menor o igual a 40 kg) de azitromicina por vía oral 3 días por semana durante 6 meses. Después de 6 meses el grupo tratado con azitromicina presentaron menos exacerbaciones, y un incremento medio del 6,21% para el volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF1) y capacidad vital forzada (FVC) de 4,95% en comparación con el grupo placebo (15).

(Saiman et al 2010). Realizo otro interesante estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, donde se evaluaron 260 pacientes con fibrosis quística, no infectados con Pseudomona aeruginosa, fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 250 mg o 500 mg de azitromicina (basado en el peso corporal) o placebo 3 días a la semana, o placebo, durante un período de 24 semanas. Aquellos que fueron tratados con azitromicina no presentaron mejoría en la función pulmonar. Pero si, hubo reducción significativa del recuento de neutrófilos y de los marcadores inflamatorios en suero dentro de los 28 días de iniciar el tratamiento. Tal vez la explicación a este resultado se deba a que la gran mayoría de los pacientes reclutados tenían muy buena función pulmonar, reduciendo así la posibilidad de mejorar la función pulmonar con cualquier intervención en ambos grupos para un VEF1 de casi el 100%. Esto sugiere que quizás el efecto beneficioso de la azitromicina en la FQ, pudiera ser principalmente debido a su actividad contra P. aeruginosa (5).

Datos experimentales y clínicos indican que los beneficiosos de los macrólidos en la FQ no son causa de la mejora del transporte de iones en células epiteliales. Por lo que continua siendo un misterio la forma como los macrólidos regulan la secreción de moco y el movimiento ciliar (11).

Sin embargo, Una revisión y metanálisis de los datos de ensayos clínicos de alta calidad realizado por Cochrane (Southern y cols 2011), proporciona evidencia convincente de que la terapia de los macrólidos a largo plazo mejora la función pulmonar, reduce el riesgo de exacerbaciones infecciosas, disminuyendo la necesidad de su uso adicional y mejora las medidas nutricionales en los pacientes con FQ; a pesar de esto, aún no está claro si los beneficios clínicos se pueden mantener a largo plazo, más allá de 12 meses (5,16).

ASMA

Los agentes macrólidos se acumulan intracelularmente, lo que sugiere que quizás pueden interactuar con receptores o segundos mensajeros responsables de la regulación de ciclo celular y la inmunidad celular. El efecto positivo de estos fármacos es controversial en varios estudios de los pacientes con asma. Sin embargo, se han observado beneficios quizás atribuidos a la capacidad inmunomoduladora de esta familia de antibióticos. Tales efectos son inhibir la activación de los neutrófilos, su movilización, aceleración de su apoptosis, disminución del edema, de la hiperreactividad bronquial, inhibición de la producción de moco y mejoría de la función pulmonar (13,17). Al mismo tiempo, según un examen histopatológico, se observó reducción notablemente en la acumulación de células inflamatorias en el lavado broncoalveolar y en los pulmones. Además, la reducción inducida por claritromicina en la inflamación fue acompañada de la normalización de la hiper-respuesta de las vías respiratorias (15).

Estudios previos han mostrado que, el tratamiento con macrólidos mejora significativamente el VEF1en pacientes asmáticos con aislamiento positivo para Mycobacterium pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, reduce el edema, los mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12, los niveles de neutrófilos e IL-8 liberada por los eosinófilos en pacientes atópicos (13).

La mayoría de estos pacientes, ha requerido de al menos 2 meses de tratamiento para evidenciar mejoría clínica, y los beneficios desaparecen al suspender los macrólidos por más de 3 meses. Por tanto, aun no es posible recomendar el uso de macrólidos en el tratamiento del asma para estos fines. Sin embargo, debería considerarse la posibilidad de su uso en infecciones por bacterias atípicas en pacientes con asma que no responden a las dosis usuales de esteroides inhalados (10).

(Lin SJ et al 2011). Mostro en sus ensayos in vitro que, la azitromicina ejerció supresión de pendiente de la dosis en la producción de IL-5, en la producción de FNT alfa y aumento de la apoptosis de los linfocitos CD4 y de sus respectivos receptores a dosis de 50 µg/ml; sin embargo, no se observó ningún efecto en la IL-13, esta interleucina alternativamente, puede participar en la patogénesis del asma utilizando vías independientes de IL-5 (16). Esta interleucina, es crucial para el reclutamiento de eosinófilos, los resultados obtenidos en este estudio, también ayudan a explicar por qué los macrólidos suprimen la hiperreactividad bronquial asociada con inflamación eosinofílica en pacientes con asma, y su disminución en la cantidad de estas células en el esputo de estos pacientes (1,13).

La azitromicina y claritromicina, aumentaron la apoptosis en células T estimuladas por la reducción de expresión de BCL-XL, una proteína anti-apoptótica (18).

Otros ensayos clínicos evidenciaron que los macrólidos, tienen un efecto beneficioso sobre el estado clínico del paciente con asma sujetos al mejorar la función pulmonar, reduciendo la concentración y disminución de neutrófilos e IL-8 en las vías respiratorias (5). Por otro lado, la azitromicina ha mostrado mejorar la fagocitosis y apóptosis de las células epiteliales bronquiales, así como disminuir la expresión del NF-kB e IL-8.

Los macrólidos miembros del grupo lactona 14, en particular claritromicina, han mostrado reducir la hipersecreción de moco a través de la inhibición en la producción de TNF alfa, que estimula genes de mucina MUC5B y MUC5AC en las células caliciformes de la vía aérea. Por otra parte, támbien inhibe la hiperplasia de estas células inducida por la interleucina 13, proceso que es resistente a tratamiento con corticosteroides. Estos efectos pueden en parte explicar por qué los pacientes con asma grave pudieran beneficiarse tras su uso con este antibiótico (18).

Es así que, los efectos favorables de los macrólidos también han sido probados en los pacientes con asma refractaria no infecciosa; obteniendo éxito con el uso de la claritromicina y su efecto anti-inflamatorio disminuyendo los neutrófilos (19).

En una revisión y metanálisis realizado por Cochrane (Richeldiet al 2005),que recoge los datos de 7 estudios que seleccionaron en total a 416 pacientes participantes, informo que el uso de macrólidos para el asma crónica, no pudo mostrar un efecto significativo en estos pacientes, probablemente debido a la cantidad pequeña de ensayos analizados (10).

A raíz de esta seria de estudios, pudiera el uso de la claritromicina y azitromicina ser visto como beneficioso para la vía aérea. Pero desafortunadamente, este efecto positivo de los macrólidos, no han sido observado en todos los ensayos. (Amayasu et al 2000). y Kostadima et al (2004). Obtuvieron que hubo reducción del moco y del control de eosinófilos, pero ninguna mejoría en la capacidad respiratoria en los pacientes afectados (13).

Una revisión y meta-análisis entre 1993-2013 (Reiter et al), encontraron que la terapia prolongada con macrólidos llevaron a una mejora significativa en los síntomas de los pacientes con asma, en el flujo espiratorio pico, calidad de vida, pero no fueron significativos los cambios en el volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF1). A pesar de esto, se encontraron mejoras en el flujo pico y en la hiperreactividad bronquial. Por otro lado, los ensayos realizados con mepolizumab (una anti-interleucina-5 anticuerpo monoclonal) para el asma refractaria también mostró falta de respuesta en el VEF1 a pesar de la mejoría del proceso inflamatorio y de la clínica (20).

A pesar de lo anterior. Actualmente, hay poca evidencia para justificar el uso rutinario de estos fármacos en pacientes asmáticos por un largo periodo de tiempo. Sin embargo. Aquellos pacientes con evidencia de infección bacteriana atípica en las vías respiratorias, pueden beneficiarse con este tratamiento. No obstante, la evidencia en el beneficio de su uso en pacientes pediátricos, aún es escasa.

BRONQUIOLITIS AGUDA

La principal etiología de esta patología son los virus respiratorios, especialmente el virus sincitial respiratorio (VRS). Los antibióticos no son recomendados de forma rutinaria en los pacientes con bronquiolitis aguda, pero algunos investigadores tienen propuesto el uso de macrólidos en el tratamiento de esta enfermedad (15).

(Pinto et al) analizó estudios publicados en el periodo 2009-2011 que usaron azitromicina como tratamiento en pacientes con bronquiolitis aguda, (n=88) no observando mejoría de los resultados clínicos en una amplia muestra de los lactantes hospitalizados, incluso hubo restricción en los hallazgos, aun cuando estos tenían muestras positivas para el VRS. Este investigador concluyo que no debe administrarse terapia con azitromicina, ya que no proporciona ningún beneficio para estos pacientes y su uso excesivo puede aumentar la resistencia a esta familia de antibióticos (21).

(Tahan et al 2007), realizo un estudio con 21 niños hospitalizados con diagnóstico de bronquiolitis aguda moderada, quienes recibieron tratamiento vía oral con claritromicina durante 3 semanas, observando una reducción significativa en la duración de la oxigenoterapia, de la estancia hospitalaria, y en el número de readmisiones hospitalarias durante los primeros seis meses del alta médica. Lo que indica un efecto beneficioso sobre la gravedad de la enfermedad. En contraste, (Kneyber et al 2008). Evaluaron 71 niños que recibieron tratamiento con azitromicina por 3 días, obteniendo resultados no significativos en la resolución de los síntomas clínicos, y en la estancia hospitalaria (15).

Una revisión y metanálisis de 5 estudios realizado por Cochrane (Spurling et al. 2011) Señala sesgos graves en estos dos ensayos, tales como cegamiento, asignación al azar, tamaño de la muestra, e incluso el análisis de los datos (15).

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

Se han realizado estudios en EPOC, con claritromicina, azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en general, un efecto antiinflamatorio por disminución de la concentración sérica y en esputo de citocinas, como IL-8 y TNF-alfa, y cambios en la función celular, disminución en la degranulación y en los procesos oxidativos en neutrófilos, incremento en la expresión de receptores de manosa, aumento de la capacidad fagocítica de los macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las células epiteliales bronquiales (9).

Numerosos estudios han evaluado, si el tratamiento con macrólidos a largo plazo disminuye el riesgo de EPOC, arrojando resultados contradictorios. Se han observado aumento y disminución de los biomarcadores inflamatorios, quizás debido a los diferentes tiempos de la administración del fármaco (13).

Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocian con deterioro en la calidad de vida del paciente y en la función pulmonar (12). Un estudio de grupos paralelos prospectivo realizado por (Albert et al 2011) donde evaluaron 1.142 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que presentaban mayor riesgo de exacerbaciones, los cuales fueron asignados al azar, en una relación 1:1 para recibir tratamiento con azitromicina (n = 570) a una dosis de 250 mg al día o placebo (n = 572) durante 1 año, además de su tratamiento habitual. La mediana de tiempo hasta la primera exacerbación aguda de EPOC, fue 266 días en el grupo de azitromicina, en comparación con 174 días en el grupo placebo (p <0,001). Además, el tratamiento de azitromicina disminuyó la frecuencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (p = 0,01) y la incidencia de colonización de patógenos respiratorios seleccionados, támbien hubo mejoría en la calidad de vida de estos pacientes, pero esto se asoció con un aumento de hipoacusia y de incidencia de colonización bacteriana resistente a macrólidos (5).

Se sabe que la colonización bacteriana crónica en las vías respiratorias inferiores es la que perpetúa el proceso inflamatorio y contribuye a la progresión del EPOC (22). A su vez, ese proceso inflamatorio hace que los pulmones de estos pacientes, sean más susceptibles a infecciones tanto agudas como crónicas. A pesar de que no se conocen muy bien los mecanismos de los macrólidos en esta patología, se sabe que estos fármacos, tienen el potencial de romper el círculo vicioso infección-inflamación y fortalecer las defensas pulmonares en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con mayor riesgo de presentar exacerbaciones de los síntomas. Hasta que se demuestre la eficacia y seguridad de estos fármacos (azitromicina), no se recomienda su uso rutinario en la profilaxis para prevenir las exacerbaciones agudas, debido a lo poco favorable entre los beneficios y los efectos secundarios. Sin embargo, su uso puede ser considerado individualmente en pacientes con EPOC grave y exacerbaciones frecuentes, que no estén en riesgo de complicaciones cardiovasculares (5).

Mecanismos propuestos de los macrólidos. Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias.
Introducción
Modulación de la reacción inflamatoria e inmunomoduladora en patologias respiratorias
Efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores
Conclusiones
Referencias bibliográficas

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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