Luego de determinar que moléculas como la cimetidina podían reducir la nefrotoxicidad del cisplatino mediante la inhibición competitiva de los transportadores OCT-2 y con base a los estudios realizados en ratones knockout para los transportadores OCT1 y 2 (Oct1/2(-/-))¹⁵,diversas estrategias para reducir por completo la nefrotoxicidad del cisplatino se han evaluado, pues a pesar que la inhibición de estos transportadores reduce el daño tubular, esto no es eliminado por completo.

Una de estas estrategias fue un estudio realizado por Sprowl y col. en el año 2014 ¹⁶, quienes estudiaron vías alternas que estuviesen involucradas en el daño tubular observado en ratones Oct1/2(-/-). Al tratar con cisplatino a ratones tanto silvestres como mutados observaron que la expresión de genes asociados con la vía de señalización dependiente de p53 se veían significativamente alterados, entre ellos Ccng2 (Ciclina G1), Trp53 (p53), Cdnk1a (p21), entre otros, los cuales están asociados a muerte celular. Por otro lado, al suprimir los genes que codifican para p53 en ratones Oct1/2(-/-) se observó la eliminación completa de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, efecto que se reprodujo al tratar con pifitrina-α (inhibidor de p53) a células HEK293 transfectadas con OCT-1/2 que fueron previamente tratadas con cisplatino. En este caso pifitrina-α funcionó como inhibidor de OCT-2 además de eliminar la nefrotoxicidad por inhibición de p53. Estos resultados sugieren que la reducción casi completa de la nefrotoxicidad no solo es mediada por OCT-2 sino también en gran medida por p53.

Con base al estudio anterior¹⁵, sería interesante implementar el desarrollo de moléculas con inhibición dual de OCT-2 y p53 con el fin observar si existe una reducción potenciada de la nefrotoxicidad causada por cisplatino.

A nivel clínico también se ha evaluado la contribución de mutaciones en el gen que expresa el transportador OCT-2 (codificado por el gen SLC22A2) como estrategia para reducir la nefrotoxicidad del cisplatino. Se ha reportado que modificaciones epigenéticas en genes que codifican para los transportadores OCT pueden reducir el efecto nefrotóxico del cisplatino. Un estudio reveló que de 123 pacientes chinos que padecían cáncer y eran tratados con cisplatino, en 33 de ellos se encontró un polimorfismo del gen SLC22A2 en la posición 808 que se asociaba a un cambio del aminoácido Alanina por Serina, conocido como polimorfismo 808G/T, cambio de una guanina (G) por una timina (T) (GG a GT). Este polimorfismo se asoció a la reducción de la nefrotoxicidad del cisplatino, pues a pesar que la medición de los principales marcadores de función renal (BUN y creatinina sérica) no arrojaron diferencias significativas al ser comparados con pacientes con genotipo silvestre, los cambios en los niveles de cistatina C (otro marcador de la función renal) se vieron afectados por esta mutación; los niveles de cistatina C fueron significativamente más bajos en este grupo de pacientes y en aquellos que fueron tratados con cimetidina en comparación con el grupo del genotipo silvestre, este estudio indicó que este polimorfismo puede contribuir a la disminución de la nefrotoxicidad del cisplatino, probablemente por la reducción de la expresión del ARNm de OCT-2. Sin embargo, al tratar a los pacientes con el polimorfismo con cimetidina, no se observó efecto favorable sobre los niveles de los marcadores de función renal, por lo que se puede indagar que la cimetidina en pacientes con polimorfismos en el gen SLC22A2 pudiera revertir el efecto renoprotector; a través de este estudio se pudo evidenciar la relevancia de las modificaciones epigenéticas en la predicción y protección contra efectos adversos de agentes quimioterapéuticos como el cisplatino¹⁷.

Algunas investigaciones involucran a la familia de transportadores OAT en la reducción de la sensibilidad a la toxicidad del cisplatino. Un estudio demostró que en un modelo de células epiteliales humanas del túbulo proximal, la expresión de los transportadores OAT1 y OAT3 reduce la sensibilidad a cisplatino, observando disminución en la mortalidad de estas células, sin embargo esto era independiente de la actividad de estos dos transportadores y de la actividad de MATE-1, que como bien se sabe es la involucrada en la expulsión de cisplatino de la célula tubular. Se determinó que la capacidad de introducción de solutos del OCT-2 disminuyó solo en las células que expresaban OAT-1 y OAT-3, por lo que se llegó a la conclusión que la expresión de estos transportadores de aniones orgánicos reducen la sensibilidad a los fármacos que son transportados por los OCT, ya que influencian su capacidad de captación¹⁷.

Desde el año 2013, la dosis utilizada de cisplatino en pacientes con insuficiencia renal debe ser reducida y ajustada según la depuración de creatinina (Cl_Cr) que presente el paciente. En pacientes con una función renal normal la dosis de cisplatino empleada es 20-50mg/m²; en los pacientes con una Cl_Cr entre 100-50 ml/min se administra el 100% de la dosis, si la Cl_Cr se encuentra entre 50-10 ml/min se administra el 75% de la dosis y si la Cl_Cr es menor a 10 ml/min se administra el 50% de la dosis empleada¹⁸.

Finalmente, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos como estrategia para reducir la nefrotoxicidad del cisplatino, también ha sido investigado. Uno de estos hallazgos involucra a la formononetina, principal componente de las plantas de trébol rojo que pertenece a las hierbas a base deisoflavona. Recientemente se determinó que la formononetina posee un efecto renoprotector en ratas tratadas con cisplatino, debido a que los principales marcadores de la función renal (BUN y creatinina sérica) disminuyeron de forma dosis dependiente al administrar fomononetina luego del tratamiento con cisplatino. Además se observó que la formononetina altera los niveles de ARNm de los transportadores OCT-2 y MRP2, los cuales disminuyeron y aumentaron respectivamente de forma dosis dependiente, esto indica que la formononetina puede disminuir la concentración de platino en las células tubulares a través de la regulación negativa de la expresión de los transportadores que originan la acumulación del agente quimioterapéutico en los riñones, aún después de producirse daño renal agudo. A su vez se corroboró que p53 también está involucrada en la nefrotoxicidad del cisplatino, y que la formononetina también puede reducir el efecto nefrotóxico del cisplatino a través de la inhibición de p53, pues es regulado negativamente, ya que reguladores claves en la inhibición de p53 (MDM2 y MDMX) son activados¹⁹.

Hasta el momento no se han reportado nuevos compuestos o fármacos aparte de los nombrados en este trabajo que estén dirigidos hacia la modulación de la expresión o bloqueo de los transportadores involucrados en la acumulación de cisplatino en la célula tubular. Los avances más recientes en investigación y desarrollo de fármacos o moléculas que intentan reducir la nefrotoxicidad del cisplatino se han enfocado más que todo en la modulación de las vías de señalización que conducen a procesos de apoptosis y la generación del estrés oxidativo en las células tubulares. Estudios en ratones, han determinado que la necrostatina-1, atenúa el daño inducido por cisplatino en las células tubulares mediante la reducción de la apoptosis, inflamación y el estrés oxidativo, a partir de la inhibición de la activación del factor de transcripción NF-kB, de citoquinas pro-inflamatorias y la regulación ascendente de proteínas relacionadas con la autofagia²⁰. También la troxerutina, un flavonoide vegetal, ha demostrado tener un potencial efecto renoprotector mediante la reducción del estrés oxidativo evidenciado por el incremento de las enzimas superóxido dismutasa y glutatión peroxidasa²¹.

Sería de gran relevancia para la investigación y la clínica, el estudio y desarrollo de nuevas moléculas dirigidas contra los transportadores OCT-2, ya que según lo expuesto en este trabajo este transportador puede ser una diana terapéutica muy eficaz en la reducción de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino.