Abril-Junio 2019 78
ISSN 1317-987X
 
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Monografías docentes
Glucagón y la hipótesis bihormonal de la diabetes

Modulación de la acción del glucagón en el tratamiento de la diabetes mellitus

Si el aumento de la secreción de glucagón es responsable de las alteraciones metabólicas de la diabetes mellitus, la modulación de dicha secreción y/o de sus efectos pudiera resultar beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad.

En ensayos pre-clínicos usando modelos de diabetes se han ensayado varios tipos de antagonista del receptor del glucagón, GcGR, entre los cuales mencionaremos: anticuerpos poli y monoclonales, oligonucleótidos antisentido que inhiben la expresión del receptor, antagonistas de bajo peso molecular y el L-ARN (ARN formado por l-ribosa) aptamero que neutraliza el glucagón. Todos ellos mostraron reducir los niveles de glucosa sanguínea, mejorar la tolerancia a la glucosa en modelos de diabetes y reducir la expresión de las enzimas neoglucogénicas a nivel hepático47. El éxito de los resultados anteriores indujo a realizar estudios clínicos, obteniéndose resultados similares, disminución de los niveles de glicemia en ayuno y postprandiales y mejoría en los valores de HbA1c. Sin embargo el uso de ese tipo de compuestos que bloquean GcGR produce varios efectos colaterales indeseables tales como: incremento de las transaminasas hepáticas, incremento del colesterol asociado a las lipoproteínas de baja densidad (LDL colesterol) y aumento de los lípidos hepáticos47. Como se mencionó antes, el bloqueo de la función de GcGR condiciona hiperglucagonemia e hiperplasia de las células α la cual pudiera malignizarse.

La insulina es un poderoso inhibidor de la secreción de glucagón (ver arriba) y en un sujeto normal la proximidad de las células α y β en los islotes pancreáticos condiciona que la insulina ejerza un efecto paracrino muy importante, además en los islotes las concentraciones de insulina son unas 100 veces superior a las alcanzadas en la circulación general por lo cual ésta última suprime la secreción de glucagón. En pacientes con DMT1 la mono terapia con insulina no permite alcanzar niveles adecuados de ésta hormona, para inhibir la secreción de glucagón, aunque si para satisfacer los requerimientos de los tejidos diferentes de los islotes pancreáticos, con lo cual se presenta hiperglucagonemia con la consecuente alteración metabólica45. Las observaciones anteriores han inducido a buscar otros compuestos capaces de inhibir la secreción de glucagón.

La amilina es otro compuesto secretado normalmente por las células β pancreáticas junto con la insulina y se ha demostrado que inhibe la secreción de glucagón48, reduce las fluctuaciones de la glicemia, disminuye los niveles de triacilgliceridos y baja la dosis de insulina requerida en DMT1. Se ha demostrado que la leptina es un poderoso inhibidor de la secreción de glucagón y que su administración a DMT1 reduce la volatilidad de la glicemia característica de esa enfermedad, normaliza los niveles de HbA1c y el patrón lipídico, suprime la hiperglucagonemia y reduce considerablemente los requerimientos de insulina23; 49.

Aun cuando en las células α no existe el receptor para GLP1, éste por su actividad secretagoga de insulina inhibe la secreción de glucagón indirectamente (ver arriba). El GLP1 tiene una vida media muy corta por ser rápidamente hidrolizado por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV por sus siglas en inglés); en la actualidad se usan en el tratamiento de la DMT2 inhibidores de dicha enzima (Ej: sitagliptina y vildagliptina) los cuales incrementan la vida media de GLP1 prolongando sus efectos biológicos. Así mismo los agonistas de GLP1 (Ej: exenatide y liraglutide) han sido usados en el tratamiento de DMT2 por estimular la secreción de insulina50 y en consecuencia inhibir la producción de glucagón. Probablemente pudiera ser interesante usar este tipo de drogas en el tratamiento de la DMT1, con secreción remanente de insulina, por su posible efecto inhibidor de la secreción de glucagón51.

Glucagón y la hipótesis bihormonal de la diabetes
Introducción
Citoarquitectura de los islotes pancreáticos
Síntesis del glucagón
Secreción de glucagón
Regulación de la secreción de glucagón
Glucagón plasmático
Receptor y señalización del glucagón
Regulación del metabolismo hepático de la glucosa por el glucagón
Efectos del glucagón sobre el metabolismo lipídico
Glucagón y metabolismo de los aminoácidos
Otros efectos del glucagón
Glucagón y diabetes
Modulación de la acción del glucagón en el tratamiento de la diabetes mellitus
Uso del glucagón en el tratamiento de la obesidad
Referencias bibliográficas

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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