Enero-Marzo 2021 85
ISSN 1317-987X
 
Buscar




Artículos
 




Fisiología
Sistema Renina Angiotensina Renal: El papel de la Angiotensina 1-7 y la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 en el riñón.

Sistema Renina – Angiotensina Renal

El SRA es un poderoso regulador fisiológico de la función renal; éste, fue el primer SRA tisular descrito. Las primeras evidencias de la existencia de este sistema, fueron obtenidas de estudios in vivo, donde se observó incremento del flujo plasmático renal, de la tasa de filtración glomerular y de la excreción renal de agua y sodio, luego de la administración de un bloqueante del receptor de Ang II. Años más tarde, se demostró que todos los componentes del SRA como la renina, Agt y ECA estaban localizados de manera sitio específica en el riñón [2]; observando que la mayoría del ARNm y el péptido Agt, así como la ECA se encontraban ubicados en el túbulo proximal, sugiriendo que las células de los túbulos proximales, proveen el sustrato para la formación de Ang I y II, intratubular e intersticial [2,17]; de hecho, la Ang II, se encuentra en concentraciones mil veces superiores en el fluido intersticial renal con respecto al plasma; lo cual ha llevado a aceptar que la mayoría de la Ang II renal es formada dentro del riñón [18]. Adicionalmente, la Ang II puede autoamplificar la activación del SRA, mediante la estimulación de la síntesis de Agt [19,20]. Por otra parte, se ha descrito la ubicación de los receptores de la Ang II, en las arteriolas renales, células mesangiales glomerulares y sobre la membrana basal y apical de las células del túbulo proximal; demostrando que los receptores AT1 están ampliamente distribuidos en las células musculares lisas de las arteriolas aferente y eferente, células mesangiales, borde en cepillo y membrana basolateral de las células del túbulo proximal, epitelio de la porción ascendente delgada del asa de Henle, túbulo distal, conducto colector, podocitos y en las células de la mácula densa, sugiriendo que la Ang II puede regular las funciones en cada uno de los segmentos renales, ante diversas situaciones fisiológicas o patológicas [2]. Entre las acciones renales que ejerce la Ang II sobre estos receptores, se encuentran la vasoconstricción, tanto de la arteriola aferente como la eferente; contracción de las células mesangiales, lo cual ocasiona una reducción del flujo sanguíneo renal, de la tasa de filtración glomerular y de la carga de sodio filtrada. Asimismo, a nivel tubular, la Ang II ejerce un efecto directo sobre el transporte tubular de sodio, incrementando la actividad del intercambiador Na+/H+ en el túbulo proximal, del cotransporte Na+/HCO3- de la membrana basolateral y de la Na+/K+-ATPasa. En la nefrona distal, la Ang II modula la actividad del intercambiador Na+/H+ y el canal de sodio epitelial [2]. Por otra parte, la Ang II disminuye el flujo sanguíneo medular, incrementando la reabsorción pasiva de sodio en el asa de Henle; por lo tanto, el efecto neto de estas acciones vasculares y tubulares es disminuir la excreción de sodio. El receptor AT2, también ha sido descrito en el riñón, expresándose en las células del epitelio glomerular, túbulos corticales y células intersticiales [21,22]. Este receptor parece intervenir en la reabsorción de sodio en los túbulos proximales, de manera directa (mediante los receptores) o indirectamente, vía óxido nítrico–GMP cíclico (ON-GMPc) intersticial, induciendo natriuresis, efecto contrario al ejercido por el receptor AT1 [23,24]. Es preciso destacar que desde hace muchos años se había creído que la Ang II, a través de sus receptores AT1 y AT2, era la única molécula responsable de los efectos del SRA; sin embargo, se ha observado que otros péptidos, tales como la Angiotensina III, Angiotensina IV y Angiotensina 1-7 (Ang 1-7) son biológicamente activos [25-28]. Entre los mediadores del SRA, el heptapéptido Ang 1-7, es de particular interés, ya que sus acciones fisiológicas son distintas a las ejercidas por la Ang II, a través del receptor AT1 [29,30]. Asimismo, se ha demostrado en el riñón la presencia de todos los componentes necesarios para la producción de Ang 1-7; ya que se ha mostrado la colocalización de la Enzima Convertidora de Angiotensina-2 (ECA-2), Ang 1-7 y de su receptor a nivel de los túbulos proximales [31,32], sugiriendo que la Ang 1-7 es sintetizada en el riñón y ejerce sus efectos a este nivel, formando parte del SRA, como un péptido biológicamente activo.
Enzima Convertidora de Angiotensina - 2 (ECA-2)
Entre la década de los ochenta y los noventa, los hallazgos sobre las vías de producción de la Ang 1-7, revelaron que la misma se podía producir de varias maneras; ya que a partir de Ang I y Ang II, muchas enzimas podían generar Ang 1-7; estas enzimas son la prolil - endopeptidasas [33], endopeptidasas neutras [34] y propil carboxipeptidasas [35]; sin embargo, como carecen de especificidad; no se le dieron la relevancia pertinente como integrantes del SRA, a pesar de poseer efecto antihipertensivo, ya que degradan a la Ang II y generan Ang 1-7. Fue hasta el año 2000, cuando dos grupos de investigadores, de manera independiente identificaron a una enzima homóloga a la ECA [36,37], la cual el grupo de Donoghue y col., la denominaron ECA-2 [38], y Tipnis y col., la llamaron carboxipeptidasa insensible a captopril [39]; siendo adoptado posteriormente el nombre ECA-2. La ECA-2 fue descrita inicialmente, como la enzima responsable de la hidrólisis de la Ang I, para generar Ang 1-9 [36,38]; sin embargo, su verdadera función fue descrita, por la demostración de que la Ang II era el sustrato preferente de la ECA-2 [37,39]; siendo la eficiencia catalítica de la ECA-2, 500 veces superior para la Ang II que para la Ang I, favoreciendo la degradación de Ang II y la consecuente formación de Ang 1-7. La ECA-2 es una glicoproteína unida a la membrana de las células tubulares y del endotelio renal, miocitos cardíacos y testículo, de 805 aminoácidos, codificada por un gen ubicado en el cromosoma X [36,37]. Entre las características más resaltantes de esta enzima, es que es una zinc–metaloproteasa [40,41], que tiene una secuencia 42% idéntica y 61% similar a la ECA; por otra parte, la ECA-2 tiene un dominio de unión al zinc HEXXH, el cual es homólogo al sitio activo de la ECA, pero que no es afectado por sus inhibidores (IECA). A diferencia de la ECA, la ECA-2 es una carboxipeptidasa, en lugar de una dipetidil carboxipeptidasa, que no metaboliza a la bradikinina, pero que hidroliza a la kinina pro inflamatoria, Arg9-Bradikinina [36,37, 42]. La ECA-2 tiene como función catalizar la hidrólisis de la Ang I en Ang 1-9; de la Ang II en Ang 1-7 (Figura 2); por lo tanto la ECA-2 es un inhibidor efectivo de la formación de Ang II, mediante la estimulación de una vía alternativa para la degradación de Ang I y Ang II; indicando su papel como una enzima antihipertensiva. Bajo condiciones fisiológicas, la ECA-2 se expresa en una amplia variedad de tejidos, órganos y especies, como en corazón, testículos, pulmones, hígado, sistema nervioso central, placenta y riñón de ratones, ratas y hombres [25,43-46]; siendo el riñón, el órgano que tiene la mayor expresión genética de ECA-2 en ratas [47]. Asimismo, se ha evidenciado la expresión de ECA-2 en cultivo de podocitos [48,49]. En cuanto a la expresión de la ECA-2 a nivel renal en ratones, se ha evidenciado, colocalización de la ECA y ECA-2 en la membrana apical de las células del borde en cepillo del túbulo proximal; sin embargo, en el glomérulo renal ambas enzimas están localizadas en estructuras diferentes, encontrándose la ECA-2 principalmente en las células epiteliales glomerulares, y en menor extensión en las células mesangiales glomerulares; por su parte la ECA, sólo se expresa en las células endoteliales [50]. Por su parte, en ratas, la expresión de ECA-2 es mayor en los glomérulos renales que en los túbulos [51]; encontrándose ARNm en todos los segmentos de la nefrona, excepto en la porción delgada ascendente del asa de Henle, y mayor expresión en los túbulos proximal, en los conductos colector y vasa recta [52,53].



Figura 2.-Vías de Obtención de la Angiotensina 1-7. La Ang 1-7 se puede obtener a partir de la Ang II por la acción de varias enzimas como la ECA-2, Angiotensinasa C y prolil endopeptidasa. La conversión de Ang 1-9 a Ang 1-7 se realiza por la ECA y la neprisilina, previo paso de la ECA-2 que cataliza la hidrólisis de la Ang I para formar Ang 1-9. Sin embargo, la ECA-2 es más afín por la Ang II que por la Ang I. Por otra parte, se puede obtener Ang 1-7 directamente de la Ang I, mediante la neprisilina, la prolil endopeptidasa o timet oligopeptidasa. La Ang 1-7 puede actuar a través de sus receptores, el receptor Mas, AT1 y AT2, mediando sus acciones biológicas. (Tomado de Carey y Siragi, 2003) [3]


Por su parte, en riñones de humanos aparentemente sanos, la ECA-2 se expresa en la membrana apical de las células epiteliales tubulares y glomerulares, así como en las células musculares lisas y en el endotelio de las arterias interlobulares, sin encontrarse expresión en el endotelio glomerular [54]. La localización de la ECA-2 y de otros elementos del SRA a lo largo del epitelio de los túbulos contorneado proximal, evidencia la formación de Ang 1-7 por acción de la ECA-2 a este nivel [55]. Diferentes estudios, han demostrado la importancia de la ECA-2 en la enfermedad renal [56,57]; ya que se ha observado que en ratones macho con ablación genética de la ECA-2 (ECA-2-/y), desarrollan expansión del mesangio glomerular de manera dependiente de la edad, con incremento en la deposición de colágeno fibrilar tipo I / III, y de la proteína de la matriz extracelular fibronectina; evidenciándose daño vascular glomerular, a nivel de la microvasculatura del ovillo de los capilares glomerulares y de la arteriola aferente glomerular; asimismo, en estos animales, el desarrollo de glomeruloesclerosis, está asociado a daño en la barrera de filtración, evidenciándose un incremento en la excreción de albúmina urinaria. Sin embargo, dichas alteraciones son prevenidas mediante tratamiento con un inhibidor del receptor AT1, como el irbesartan. Es importante tener en cuenta que estos cambios, no estuvieron acompañados con incremento de la presión arterial sistémica, ni de los niveles de glicemia; lo cual indica que los cambios patológicos glomerulares en estos ratones pueden ocurrir sin que exista una elevación de los parámetros anteriormente mencionados [57]. Sin embargo, un grupo de investigadores han reportado un incremento de la presión arterial (además de los cambios renales antes descritos), en otras cepas de ratones con ablación genética de la ECA-2; indicando que la raza de los ratones puede modificar el efecto de la ECA-2 sobre la homeostasis de la presión arterial [58,59]. De igual manera, la expresión renal de las enzimas ECA y ECA-2 puede verse alterada en estados patológicos, modificando el balance entre la Ang II y Ang 1-7. Estudios sobre la expresión glomerular de ECA y ECA-2 en ratones hembras genéticamente obesos y diabéticos, revelan una mayor expresión de ECA y menor de ECA-2, que la encontrada en los ratones controles (no diabéticos); por lo tanto el patrón de ECA/ECA-2 elevado, incrementa la formación de Ang II, y disminuye su degradación [50], favoreciendo las acciones de la Ang II. Se ha observado en ratas y ratones diabéticos, una disminución de la proteína nefrina (proteína del diafragma podocito–glomérulo), lo cual está asociado con el incremento en la albuminuria observado en estos animales; y esto podría ser debido a una alteración del tráfico de la nefrina por la Ang II en los podocitos [60-62], debido al cambio en la expresión enzimática de ECA y ECA-2, con el consecuente desequilibrio entre Ang II y Ang 1-7. De igual manera, en pacientes con enfermedad renal inducida por diabetes tipo II, en las células del túbulo proximal, se ha evidenciado una disminución de la expresión de ECA-2, lo cual puede contribuir a la progresión del daño renal [63]. Por otra parte, en ratones diabéticos la inhibición farmacológica de la ECA-2 durante 16 semanas, mediante MLN-4760, un inhibidor selectivo de la ECA-2, a nivel glomerular ha mostrado producir un incremento en la albuminuria y en la deposición de fibronectina, que fue prevenido, por la coadministración de un bloqueante del receptor AT1 [50]; pudiendo observarse la importancia que tiene la ECA-2 en el tratamiento de la nefropatía diabética. Por todo lo anteriormente señalado se puede decir que, estos hallazgos indican que el SRA debe ser visto y manejado como un sistema de función dual (Figura 3), donde existe un balance entre la acción vasoconstrictora / vasodilatadora, proliferativa / antiproliferativa, de acuerdo a la relación ECA / ECA-2; ya que cuando el balance ECA/ECA-2 es mayor, se incrementa la generación de Ang II y el catabolismo de Ang 1-7, favoreciendo los efectos inducidos por la Ang II como la vasoconstricción, proliferación; por lo contrario, cuando el balance ECA/ECA-2 es menor, se favorece la acción vasodilatadora, antiproliferativa inducida por la Ang 1-7 [64]. Es por ello que, tanto la inhibición farmacológica de la ECA-2, como la supresión genética de esta enzima, conlleva a efectos deletéreos a nivel renal, favoreciendo la albuminuria, la expansión mesangial, cambios en la filtración glomerular y en ocasiones a un incremento de la presión arterial; indicando la importancia que tiene la ECA-2 como una enzima renoprotectora, debido a la formación de la Ang 1-7. Es por ello, que el balance ECA / ECA-2 debe ser tomado en cuenta en la terapia farmacológica de las enfermedades que afectan al riñón.




Continua: Angiotensina 1-7

Sistema Renina Angiotensina Renal: El papel de la Angiotensina 1-7 y la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 en el riñón.
Introducción
Sistema Renina – Angiotensina Renal
Angiotensina 1-7
Discusión
Referencias

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





Instituto de Medicina Tropical - Facultad de Medicina - Universidad Central de Venezuela.
Elaborado por el Centro de Análisis de Imágenes Biomédicas Computarizadas CAIBCO,
caibco@ucv.ve
Este portal ha sido desarrollado gracias al apoyo del Fonacit