Acumulado Julio - Diciembre 2021 (87 - 88) 87
ISSN 1317-987X
 
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Cardiología
Efecto de dos inhibidores de la fosfodiesterasa 5, sildenafil y vardenafil sobre la arteria pulmonar principal de la rata sometida a condiciones de hipoxia

Introducción

Los nucleótidos cíclicos intracelulares (AMPc y GMPc) están implicados en el control del tono del músculo liso vascular incluyendo la arteria pulmonar(1). Aquellos agentes que incrementan los niveles intracelulares de AMPc o de GMPc relajan los anillos de arteria pulmonar previamente contraídos con agonistas(2, 3). Asimismo, el óxido nítrico (ON) liberado por las células endoteliales induce un incremento en la concentración intracelular de GMPc y una relajación de la arteria pulmonar. En las células del músculo liso vascular la concentración del GMPc es dependiente principalmente de un equilibrio entre la producción de guanilciclasa (GC) y su degradación por la fosfodiesterasa (PDE), que representa la única vía de degradación de este segundo mensajero intracelular(4, 5, 23, 47). Como consecuencia de esto, la PDE está también implicada en el control del tono del músculo liso vascular. (Figura 1). En la arteria pulmonar de ratas y humanos, se han identificado cuatro tipos de PDE (PDE 1, 3, 4 y 5) (6, 7). Es por esto que la modulación de la actividad de las mismas, utilizando inhibidores selectivos puede ser un medio efectivo para controlar el tono de la vasculatura pulmonar. La isoforma PDE-5 se expresa abundantemente en el lecho vascular pulmonar, lo que ha generado interés en el uso de inhibidores de la PDE-5 para la hipertensión pulmonar y otras patologías vasculares [7]. La circulación pulmonar desarrolla una respuesta específica a la hipoxia, por ejemplo, vasoconstricción, que puede ser mantenida en pacientes que presentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis crónica, entre otras (8, 9), lo que a su vez induce una elevación sostenida en la presión arterial pulmonar. Esta hipertensión arterial pulmonar (HP) conduce a hipertrofia ventricular derecha, insuficiencia cardíaca derecha y muerte (10). Se ha observado en la circulación pulmonar que: 1) el GMPc cumple un papel importante en la resistencia vascular pulmonar (11); 2) La PDE5, es la enzima que hidroliza específicamente al GMPc (12) y se expresa abundantemente en pulmón completo, predominando en las células musculares lisas pulmonares (13); 3) tanto la actividad como la expresión de la PDE5 se incrementan en arteria pulmonar de ratas con hipertensión pulmonar (14, 25) y existe una correlación directa entre la actividad de la PDE5 y la resistencia vascular pulmonar (15, 48). Actualmente se la propuesto el uso del citrato de sildenafil y el vardenafil, potentes inhibidores selectivos de la PDE5, de uso común para el tratamiento de la disfunción eréctil para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, tanto en animales como en humanos (16, 17, 18, 19). Asimismo el sildenafil ha probado ser útil en hipoxia en las altitudes al mejorar la hipertensión pulmonar y edema intersticial asociado a ella con la consiguiente mejora en la relación ventilación­perfusión(20, 49). Sin embargo, poca información se conoce con respecto a los mecanismos moleculares relacionados con las vías de señalización en las células del músculo liso vascular y la hipoxia(46), aunque el efecto relajante de los IPDE-5 se relaciona con el GMPc, que produce la relajación vascular a través de la activación de las proteíncinasas dependientes del GMPc, lo que conduce a una disminución del calcio intracelular.

Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO) [vasodilatadores] y la endotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) están involucrados en la producción de prostaciclina. La prostaciclina actúa sobre su receptor (IP) en la célula del músculo liso y estimula la adenilciclasa (AC) para producir monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). El AMPc se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe la PDE3A y aumenta los niveles de AMPc en las células del músculo liso arterial y cardiomiocitos. Actúa sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstricción. Un segundo receptor de endotelina (ET-B) estimula la liberación de NO y la vasodilatación en la célula endotelial. La óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la enzima guanilciclasa soluble (SGC) para producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). El GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenafil inhibe la PDE5 y aumenta los niveles de cGMP en las células del músculo liso arterial pulmonar. El AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citosólicas e inducen en las células de músculo liso vascular, la relajación y vasodilatación pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con aniones superóxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor tóxico. Los medicamentos utilizados en la hipertensión pulmonar persistente se muestran en cajas negras. [Tomado De Golombek, S; Sola, A; Lemus, L. y col. Recomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la Hipertensión Pulmonar Persistente del Recién Nacido. NeoReviews 2017; 2017; 18: e327-344 (49)

En la figura 2 se muestra un esquema que relaciona los diferentes canales iónicos que contribuyen con la respuesta vasoconstrictora y vasodilatadora en el músculo liso vascular (21). Es de importancia el papel determinante del Ca+2 en la respuesta a la hipoxia, modulando este a su vez la acción de algunos canales de K+, como es el caso de los canales de potasio dependientes de voltaje (KV). Es importante destacar que existe una respuesta diferencial a la hipoxia, especie y dependiente del lecho vascular. En resultados anteriores mostramos una inhibición de la respuesta contráctil en hipoxia en la arteria pulmonar principal de la rata, pero un incremento de la misma en la misma preparación de cobayo.

Figura 2. Representación esquemática de los mecanismos de homeostasis y movilización de Ca+2 en el músculo liso vascular. El calcio almacenado en el retículo sarcoplásmico (RS) es liberado en respuesta al trifosfato de inositol (IP3) o al Ca+2 vía mecanismos de liberación de Ca+2 por Ca+2 (CICR). El Ca+2 extracelular entra a la célula a través de un canal no específico para este ión (NSC), operado por receptor o por ligando (LGC), por los canales de calcio tipo L, voltaje dependientes (VGC) y los canales operados por almacenamiento (SOC). El incremento del Ca+2 intracelular es tomado por la Ca­ATPasa del RS o sacada por la bomba de Ca+2 del plasmalema. Cuando se encuentran altas concentraciones intracelulares de Ca+2 el intercambiador Na+–Ca+2 y la mitocondria contribuyen con la homeostasis del Ca+2. A: Agonista, R: receptor, G: proteína unidora de guanosín trifosfato, PIP2: bifosfato de inositol, PLC: fosfolipasa C. (Tomado de Regulation of Vascular Smooth Muscle Function Raouf A. Khalil 2010 by Morgan & Claypool Life Sciences Colloquium Series on Integrated Systems Physiology. http://www.fishpond.com.au/Books/Regulation­of­Vascular­Smooth­Muscle function­Colloquium­Series­on­Integrated­Systems­Physiology­Raouf­Khalil­D­Neil­Granger­Series­edited­ by/9781615041800 [21]

En estudios más recientes se ha involucrado a los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 en producir una mayor angiogénesis en aquellas situaciones clínicas cardiovasculares que cursen con isquemia, por lo tanto podría ser un excelente blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca y enfermedad arterial periférica (44, 45)

Efecto de dos inhibidores de la fosfodiesterasa 5, sildenafil y vardenafil sobre la arteria pulmonar principal de la rata sometida a condiciones de hipoxia
Introducción
Materiales y métodos
Resultados
Discusión
Referencias bibliográficas

NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.





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