Se han sintetizado varios compuestos que inhiben potentemente la PDE5 que se utilizan clínicamente para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y la hipertensión pulmonar entre otras enfermedades pulmonares ^{(6, 36)}. El sildenafil fue el primer compuesto de esta clase que se comercializó para el tratamiento de esta entidad clínica. Los nuevos inhibidores de la PDE5 que tienen el mismo mecanismo terapéutico que el sildenafil, como el tadalafil y el vardenafil también han sido aprobados para su uso en muchos países. Las estructuras del tadalafil y el vardenafil difieren significativamente de la del sildenafil y estos tres compuestos tienen potencias inhibitorias diferentes. En nuestras condiciones experimentales no observamos diferencias significativas en cuanto a la reactividad vascular entre arterias pulmonares de ratas macho, cuando se comparan con las hembras (datos no mostrados), lo que apoya lo reportado por Resta y col. (2001) en el sentido de que no ocurre ninguna disminución en la expresión de la eNOS en la hipertensión pulmonar ⁽²⁴⁾. El presente trabajo demostró que el sildenafil y el vardenafil disminuyen el tono vascular y relajan los anillos de arteria pulmonar principal de la rata precontraidos con norepinefrina en condiciones de normoxia e hipoxia. Dicho efecto relajante está principalmente relacionado con la acción inhibitoria de estos agentes sobre las vías de señalización de calcio. Debido a que la respuesta inducida por agonistas actúa mediante la activación de receptores acoplados a la proteína G, la acción del sildenafil y vardenafil podría estar relacionada con una disminución de la entrada de calcio del plasmalema, un incremento en su salida o una mayor recaptación por los sitios de almacenamiento intracelular de calcio. En anillos de arteria pulmonar principal de la rata pretratados con agonistas (norepinefrina) los valores obtenidos de DE₅₀ para el sildenafil y vardenafil muestran una mayor potencia para el primero. Esto contrasta a lo encontrado por Blount y col, (2004)⁽²⁶⁾ quienes demostraron una mayor potencia del vardenafil con respecto al sildenafil asociada con una menor tasa de disociación de la PDE5. Podríamos explicar estas diferencias por el hecho que existiría una selectividad mayor del sildenafil en el lecho vascular pulmonar.

Es importante destacar que en la arteria pulmonar principal de la rata en condiciones de hipoxia se observa el efecto vasodilatador a menores concentraciones del sildenafil, cuando se compara en condiciones de normoxia. Esta potenciación del efecto podría ser explicada porque en aquellas situaciones donde se disminuya la presión parcial de oxígeno (pO₂), el sildenafil podría inhibir la entrada de calcio por el plasmalema o probablemente favorezca una mayor recaptación por los sistemas de recaptación intracelular de este ion como es el caso del retículo sarcoplásmico. Asimismo, Texeira y col, 2006 ⁽²⁷⁾ no observaron este mecanismo en aorta de rata. Esto favorece la teoría que existe una mayor selectividad y afinidad de estos agentes por la vasculatura pulmonar, cuando se compara con la sistémica. Resultados diferentes a los nuestros fueron encontrados por Pauvert y col, 2004 ⁽²⁸⁾ quienes observaron en anillos de arteria pulmonar de rata que la hipoxia desplazaba la curva de dosis­respuesta al sildenafil (0,1 nM a 1 uM) hacia la derecha. Estas diferencias encontradas podrían deberse al hecho que midieron el efecto de la hipoxia crónica de 21 días y en estas condiciones podría incrementarse la expresión de la PDE5 relacionada por sí misma con el efecto de la hipoxia. El desplazamiento hacia la izquierda de la curva de dosis­respuesta al sildenafil en condiciones de hipoxia en nuestras condiciones experimentales podría relacionarse además con que durante la hipoxia se activaría un canal de K⁺ sensible al Ca⁺2pudiendo además incrementarse la sensibilidad de la maquinaria contráctil al mismo, que estaría asociado a la vía de las Rho­Rho cinasas. Este argumento difiere al ofrecido por Nagaoka y col, ⁽²⁹⁾ quienes sugirieron que esta vía puede ser un medio importante para incrementar el tono y la reactividad a agonistas durante la HTP. La razón de estas discrepancias para el mismo modelo animal no es evidente. Es interesante especular con respecto al papel y la organización espacial de las diferentes vías biosintéticas en el árbol vascular pulmonar. Diferentes segmentos de la vasculatura pulmonar varían en su respuesta a factores vasoactivos, siendo probablemente más importante la acción de los péptidos vasoactivos en regular el tono vascular en la hipertensión pulmonar, mientras que la vía derivada del eNOS­ON sería la utilizada para mantener la estructura normal de la vasculatura pulmonar distal ⁽³⁰⁾. El hecho de no producirse ninguna modificación en la respuesta vasodilatadora al utilizar vardenafil, podría ser explicada por el hecho que este agente, aunque es un potente vasodilatador, no contribuye a un mayor almacenamiento intracelular de calcio en condiciones de hipoxia⁽⁴²⁾.

Los inhibidores de la PDE5 incrementan la vía NO/GMPc ya que disminuyen su respuesta luego de la remoción endotelial. Este hallazgo corrobora trabajos anteriores que reportan una relajación vascular mediada por inhibidores de la PDE5 en aorta de rata ^{(31, 33)} y arteria intrapulmonar de rata ⁽³⁴⁾. Pauvert y col, 2000 ⁽³⁵⁾ sugirieron que los efectos del sildenafil y sus relación con la vía de señalización de Ca⁺2es muy similar al observado con la 8­bromoguanosina, 3’­5’ monofosfato cíclico y el ON de la misma preparación, lo que les sugirió que el efecto del sildenafil es mediado vía GMPc. Esta hipótesis se refuerza por el hecho que: i) el sildenafil es un potente inhibidor de la PDE5 purificada (CI₅₀= 3,4 nM) en células musculares lisas pulmonares⁽³⁶⁾, ii) Isoenzimas de la PDE5 son expresadas en arteria pulmonar de rata ^{(37, 38, 43)}, y iii) el sildenafil incrementa los niveles séricos de GMPc y disminuye la resistencia vascular pulmonar en humanos con hipertensión pulmonar ^{(32, 39)}. Entre las alteraciones propuestas que producen el sildenadil y el vardenafil en las vías de señalización de calcio relacionadas con el GMPc encontramos una fosforilación del receptor de IP3 (R_IP3) y una inhibición de la PLC, lo que disminuiría la formación intracelular de IP3 y la activación de la SERCA⁽⁴⁰⁾. Este último mecanismo podría estar incrementado durante la hipoxia en presencia de sildenafil y pudiera explicar nuestros resultados. La vía de señalización NO­cGMP es compensatoriamente regulada hacia arriba en el modelo de HP de ratón y el sildenafil aumenta esta vía para mejorar funcionalmente la vasoconstricción pulmonar⁽⁴¹⁾.