Virología Vacuna de Rotavirus: Experiencia en Venezuela
Estudios clínicos con distintas estratégias de vacunas realizados en Venezuela
El desarrollo de una vacuna para prevenir la diarrea severa causada por
rotavirus ha sido un proceso muy complejo, que ha marcado hitos en el
mundo, y ha generado nuevas pautas para el desarrollo de vacunas. Los
estudios de Venezuela han sido críticos en el desarrollo y registro de
la primera vacuna de rotavirus (RotaShield) y en los estudios con la
nueva vacuna (Rotarix), recientemente registrada en México (Julio de
2004) por GlaxoSmithKline (GSK). La primera vacuna (RRV-TV- RotaShield)
estaba compuesta por una cepa de mono (RRV) y 3 cepas virales híbridas
o "rearregladas" que contenían el background genético de la cepa RRV
(G3P[51) y la proteína responsable de los serotipos G1, G2 y G4 humanos
para tener un amplio espectro inmunogénico y cubrir los serotipos de
mayor circulacion13. La segunda vacuna esta compuesta por una cepa
humana (RIX4414) que tiene el serotipo G1P[8]14.
En Venezuela se comenzaron los estudios con la Vacuna de rotavirus en
1985, y desde entonces se han evaluado 4 estratégias de vacunas de
Rotavirus RRV, M37, RotaShield.,y Rotarix) en 9 estudios clínicos fase I, 2 estudios fase II y 2 estudios fase III con 10.022 ninos (40
neonatos) Las tres primeras vacunas se probaron entre 1985 y 1995 y el
proceso culminó con el otorgamiento de la licencia por la FDA (Food and
Drug Administration- EEUU) a la vacuna RotaShield, su posterior
comercializacion en los EEUU y el retiro del mercado por los
Laboratorios Wyeth-Lederle, debido a su asociacion con la invaginacion
intestinal. En la Tabla 1, se presenta un resumen de los hallazgos
nacionales e internacionales asociados a las vacunas RRV, M37,
RRV-TV11,12,13.
Tabla 1 Resumen en orden cronológico, de los estudios realizados en Venezuela con las vacunas de rotavirus RRV, M37 y RRV-TV (11, 12, 13)
De los estudios realizados en Venezuela, se pueden resumir las
siguientes conclusiones: todas las vacunas han sido bien toleradas,
produciendo pocas reacciones secundarias (fiebre al tercer día después
de administrada las vacunas RRV o RRV-TV) y no se presentaron casos de
invaginación; la eficacia de la vacuna depende de la edad de su
aplicación (edad optima de aplicación de la primera dosis entre los 2 y
3 meses de edad) y es mayor (88%) contra las diarreas severas (ver Tabla
2); se requieren, al menos, 2 dosis para inducir una proteccion de
amplio espectro antigénico y contrarrestar la interacción que se
produce al vacunar simultaneamente con polio oral (OPV); la protección
se mantiene en el tiempo y no es afectada por la condición
socio-económica de los sujetos15. También en el estudio fase III, con 3
dosis de la vacuna RotaShield, se demostró la transmisión horizontal de
la cepa vacunal, lo que indica que pudiera producirse inmunidad de
rebaño16.
En 1995, once meses después de su registro, la
vacuna de rotavirus RotaShield, fue retirada del mercado por los Laboratrios
Wyeth-Lederle, como consecuencia del incremento del riesgo asociado a la vacuna
de sufrir invaginación intestinal en la semana posterior a la administración de
la misma. Después de la aplicación de más de 1 millón de dosis y de numerosos
análisis estadísticos, el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (ACIP) en
EEUU, recomendó no aplicar esta vacuna y la compañía la retiró del mercado17.
Este riesgo se encontró gracias a la vigilancia de eventos adversos en tiempos de
post-mercadeo ya que la Investigación Intestinal (IS),es una patología
muy rara. El riesgo se encuentra, principalmente, en la primera semana después
de la primera dosis en un factor de 1:5000. Luego de posteriores análisis, el
riesgo disminuye a 1:10.00018, y más recientemente el riesgo se
ubica en 1:30.000 cuando se aplica la primera dosis después de los 3 meses
(>90 días de nacidos), de edad19.
La IS es una patología muy poco frecuente y es la causa más común de
obstrucción intestinal en niños. Consiste en el plegamiento del intestino sobre
si mismo por alteración del peristaltismo intestinal acompañado de vómitos
persistentes, heces con sangre con aspecto de jalea de grosella,
distensión abdominal y cólicos severos20. Es mas frecuente en
varones que en las hembras, es de naturaleza idiopática y ocurre entre los 3
meses y 6 años de edad. El tratamiento es por reducción con aire o enema o por
cirugía dependiendo de la severidad del cuadro. La tasa de hospitalización
oscila entre 18 y 100 por 100.000 n.v. En Venezuela la tasa de hospitalización
durante el primer año de vida es de 35 por 100.000 n.v.21.
Este suceso fue de gran impacto para la comunidad científica
internacional y causó la re-evaluación de las normas de seguridad y de las estrategias
para el desarrollo de cualquier vacuna. En este sentido, la OMS recomendó acelerar el
desarrollo de nuevas vacunas incluyendo la evaluación del riesgo potencial de
invaginación intestinal a cada vacuna; que se hicieran estudios, en paralelo.
en países en desarrollo y desarrollados, y que se determinara el
costo-beneficio de aplicación en países en desarrollo. Así mismo, también recomendó
hacer estudios epidemiológicos para conocer la tasa de incidencia (background)
de IS en países en desarrollo22.
Hasta el
momento, existen 2 vacunas muy cerca de ser comercializadas: la vacuna Rotarix
de GlaxoSmithKline (GSK) y una vacuna pentavalente de Merck formada por virus
rearreglados entre una cepa bovina y las cepas humanas G1, G2, G3 y G4. El
fundamento de esta vacuna es muy similar a la de la vacuna RotaShield, y
contiene los 4 serotipos G mas comunes y el genotipo P mas común o P[8].
Estudios en EEUU muestran que 3 dosis de esta vacuna son bien toleradas e
inducen alta inmunidad y eficacia contra las diarreas severas. Merck desarrollo
esta vacuna para ser comercializada fundamentalmente en EEUU, mientras que GSK estableció
una estrategia novedosa de registrar primero la vacuna en los mercados de países
donde la mortalidad y morbilidad severa es de mayor impacto (América Latina, África
y Asia). El proceso de desarrollo de una vacuna donde el país del fabricante es
distinto al país donde se comercializara: constituye un hito sin precedentes
sobretodo si el país de origen es desarrollado y el de comercialización en vías
de desarrollo. Lo que además requiere de la elaboración de nuevas reglas de juego
para los procesos regulatorios y de la participación de organizaciones como
OPS/OMS, FDA, PATH e instituciones regulatorias de los países. Estos cambios
constituyen un reto para nuestras naciones.
La vacuna Rotarix de origen humano, fue diseñada por Bernstein y Ward23,24, en
los EEUU, y se basaron en los estudios de la infección natural, realizados en
Australia y Mexico, que muestran que 2 o mas infecciones asintomaticas o
sintomaticas, protegen contra la enfermedad severa25,26 La cepa original 89-12
fue negociada con los laboratorios AVANI quienes posteriormente se la vendieron
a GSK, quien la clono y transformo en la vacuna atenuada humana Rotarix (RIX
4414). Estudios con esta vacuna en Finlandia y 3 países de Latinoamérica (México,
Brasil y Venezuela), muestran que 2 dosis de la vacuna son bien toleradas e
inmunogénicas. En Finlandia, la vacuna protegió contra 85% de los casos severos
y 72% contra todos los episodios de rotavirus27 En Latinoamérica la eficacia
fue de 86% contra los episodios severos de diarrea, 93% contra las hospitalizaciones
por diarrea y 73% de protección contra el serotipo G914. Los resultados de este
estudio (ver Tabla 2)28,29,30, en 972 niños venezolanos: evaluados en la Ciudad Hospitalaria
"Dr. Enrique Tejera"- CHET de Valencia, mostraron 93% de eficacia
contra las diarreas severas y 73% contra todos los episodios de rotavirus de
cualquier severidad30. Para evaluar la seguridad de la vacuna Rotarix y su asociación
temporal con invaginación intestinal, se realizo un estudio clínico en 11 países
de Latinoamericana y en Finlandia. Este estudio comprende 2 partes: uno de
seguridad y eficacia en 63.225 y uno de eficacia hasta los 24 meses de edad en
20.140 niños. Venezuela (Valencia-Edo. Carabobo) participó en este estudio clínico con 4250 niños. Los resultados este
seguridad de este estudio son muy prometedores y se presentaron recientemente
en la reunión del ICCAC celebrada en Washington31. Se encontraron 6
casos de invaginación en los vacunados y 7 en los placebos durante 31 días después
de la aplicación de la primera o segunda
dosis, lo que indica que no hay diferencias entre los dos grupos, y no existe riesgo
de invaginación intestinal con la vacuna Rotarix. Esta vacuna ya se esta
comercializando en México.
El impacto
que representó la asociación de la vacuna de Rotavirus, con la Invaginación Intestinal,
genero un proceso de aprendizaje que permitió que se diseñaran nuestras
estrategias de desarrollo, registro y mercadeo de esta vacuna en países en
desarrollo, como por ejemplo Latinoamérica. Ha sido una gran experiencia el
participar en el desarrollo de la vacuna de rotavirus. Todos y cada uno de los
participantes de cualquiera de los estudios, realizados en Venezuela, debe
tener la inmensa satisfacción de poder contribuir con la salud (prevenir la
mortalidad y hospitalización por Rotavirus) de los niños del mundo, y en el
futuro, con el desarrollo económico de nuestros pueblos.
NOTA:Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.
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