Hematología Papel de la hepcidina y la ferroportina en la regulación hormonal de la homeostasis del hierro. (Revisión)
Condiciones que afectan la síntesis de la Hepcidina
Entre
los factores que regulan la síntesis de hepcidina se encuentran la ingesta de
hierro, la anemia, la hipoxia y la inflamación. El hierro y la inflamación
estimulan la síntesis hepática de hepcidina, mientras que la anemia y la
hipoxia la inhiben (24,25,26,27). A continuación se discuten los
mecanismos que regulan la síntesis de hepcidina en cada una de estas
condiciones.
Producción de hepcidina
en condiciones de alto hierro
La síntesis de la hepcidina está
regulada de manera transcripcional y hasta la fecha no hay evidencias de otro
tipo de control. Los modelos con ratones transgénicos han aportado una valiosa
información sobre los mecanismo moleculares que participan en la regulación de
la transcripción del gen de la hepcidina, conocido como gen del péptido
antimicrobiano hepcidina (HAMP) y que
es inducida por el hierro, a través de la vía de señalización celular conocida
como vía SMAD. En esta vía están involucradas una serie de proteínas, siendo el
centro de esta cascada de señalización la Proteína Morfogenética del Hueso (BMP6)
y su receptor celular rBMP (27).
Es
importante señalar que las proteínas BMP son al menos 8 péptidos diferentes y
constituyen una subfamilia dentro de la superfamilia de proteínas
multifuncionales conocidas como, Factores de Crecimiento Transformantes tipo ß
(TGF-ß). Esta superfamilia incluye más de 60 proteínas, que participan en una
gran gama de funciones como son diferenciación y proliferación celular, inhibidores
del crecimiento, modulación del sistema inmune e inflamación, cicatrización de
tejidos, reproducción, producción de matriz extracelular y formación de hueso,
desarrollo embrionario, neurogénesis, etc. (28). De los diferentes
tipos de proteínas morfogenéticas del hueso, sólo la BMP6 se reconoce como la
que realmente tiene una función regulatoria en el metabolismo del hierro y en
la transcripción del gen de la hepcidina (11). Algo que es común a
todas las proteínas multifuncionales que pertenecen a la superfamilia (TGF-ß) es
que, cuando alguno de sus miembros, presentes en el torrente sanguíneo, se une
a sus receptores específicos en la membrana celular, usan una vía de
señalización celular única, que es la vía conocida como vía SMAD.
La vía
SMAD está formada por una serie de proteínas SMAD
que están presentes en el citoplasma celular en forma de monómeros inactivos.
Sin embargo, cuando alguno de los miembros de la familia (TGF-ß) se une
a su receptor celular, las proteínas SMAD se fosforilan en sus residuos serina
o treonina y con esto, cambian su conformación y se ensamblan entre sí para
formar complejos (homodímeros o trímeros o heterodimeros o heterotrímeros) que
pueden atravesar la membrana nuclear y unirse a elementos de unión SMAD
presentes en la molécula de DNA, con lo que se estimula o desestimula la
transcripción de un gen específico. Este es un proceso complejo, en el que no
sólo participan las proteínas SMAD sino también otras proteínas y factores de
transcripción. Así, la gran variedad de ligandos (componentes de la superfamilia
TGF-ß), de proteínas SMAD y sus complejos, y las demás proteínas y factores de
transcripción participantes, hacen que la vía de señalización SMAD pueda actuar
en un gran número de procesos celulares, entre ellos, la síntesis de hepcidina,
dependiente de una alta concentración de hierro.
En
el caso de la síntesis de la hepcidina, participan el BMP6 que se considera el
ligando especifico para la síntesis de esta hormona y las proteínas SMAD 1,5 y
8. Además, en la activación de esta vía de señalización, participa el SMAD 4 que
también se conoce como co-SMAD o SMAD constitutivo, ya que es común a todas las
vías de señalización SMAD (6,27,28).
Con base a estudios realizados por muchos
grupos de trabajo, se ha construido un modelo para explicar el mecanismo
molecular que regula la expresión de la hepcidina por el hierro. En este
modelo, el mecanismo de regulación y control recae sobre el receptor del BMP6 y
otros componentes que participan en la activación de la vía de
señalización SMAD. Esto se muestra en la
Figura 2, que resume lo reportado por varios autores (6, 11,12, 21,27).
Figura
2. Modelo
de los mecanismo moleculares que participan en la regulación de la expresión de
la hepcidina por el hierro. Abreviaturas: BMP6: Proteína Morfogenética del Hueso, tipo6 y miembro del grupo de
Factores de Crecimiento Transformantes de
la familia TGF-ß. “BMP6”: Precursor de
BMP6 de más alto peso molecular. MT2: Serino proteasa tipo 2 o
Matriptasa 2. NG: Neogenina. mHJV:
Hemojuvelina de membrana, coreceptor de BMP6. smHJV: Hemojuvelina soluble. hTf:
Holo transferrina o transferrina diférrica. TfR1: Receptor de
transferrina tipo1. TfR2:
Receptor de transferrina tipo 2. HFE:
Proteína de susceptibilidad a la hemocromatosis tipo I. rBMP: Receptor de BMP6. SMAD:
Proteínas transductoras de las vías de señalización del BMP. SMAD4: SMAD constitutivo, común a todas
las vías de señalización SMAD. TF:
factores de transcripción que participan en la unión del complejo Smad con las
regiones de respuesta del gen de la hepcidina (HAMP). mRNA: RNA mensajero. RE-Golgi:
Reticulo endoplasmático-Aparato de Golgi. Furina:
proproteína convertasa (endopeptidasa) involucrada en la conversión de los
precursores de la hepcidina y Factores de Crecimiento Transformantes de la
familia TGF-ß en sus formas activas.
La Figura 2 muestra una célula hepática que expresa un
receptor para BMP6 (rBMP) sobre la membrana celular. Este receptor esta unido a
una molécula de hemojuvelina de membrana (mHJV), que es una proteína que actúa
como un co-receptor y que se une al ligando (BMP6). Sólo en esta forma (BMP6-mHJV)
el BMP6 puede interactuar con su receptor. La unión del BMP6 con su receptor,
permite la fosforilación de los factores de señalización SMAD que cambia su
conformación y les permite interactuar con el SMAD constitutivo (SMAD4) y
formar complejos que migran hacia el núcleo. En el núcleo este complejo
(heterotrímero), en conjunto con otras proteínas y factores de transcripción(28)
interactúa con el DNA, en sitios de respuesta específicos, ubicados en el gen
promotor de la hepcidina (HAMP), estimulando su transcripción. Con esto, se inicia
la transcripción de HAMP con la generación de un mRNA que codifica para la
molécula de Pre-prohepcidina (Fig. 2).
Otros sensores que participan en esta vía de señalización
(Fig. 2) son las concentraciones de transferrina diférrica u holotransferrina (hTf),
las concentraciones de los receptores de transferrina TfR1 y TfR2 y su
contraparte transmembrana, la proteína de sensibilidad a la hemocromatosis
hereditaria tipo 1 (HFE).
El incremento de las concentraciones de transferrina
diférrica (hTf), cambia la afinidad de
HFE por el receptor de transferina 1 (TfR1) hacia el receptor de transferrina 2
(TfR2). Con esto, la transferrina diférrica (hTf) unida a TfR1, se internaliza
en el citoplasma celular por endocitosis, libera el hierro dentro de la célula para
su metabolismo o para incrementar los depósito de hierro en las moléculas de
ferritina, mientras el complejo TfR1- Tf
libre de hierro, se recicla a la membrana y la apotransferrina (Tf)
vuelve al suero para captar más hierro (23). Al mismo tiempo, el
complejo HFE-TfR2, estimula la interacción de BMP6 con la hemojuvelina de
membrana (mHJV) activando la vía de señalización BMP-SMAD favoreciendo así, la
transcripción del gen de la hepcidina (HAMP) (6,11,29) (Fig 2). Con esto, un incremento en la
concentración sérica de hierro resulta en la producción de un mRNA que codifica
para la hepcidina y además, en un aumento en la concentración de hierro celular
que resulta en la generación de un mRNA que codifica para BMP6. Una vez
completado el proceso de transcripción de estas moléculas de mRNA, ellas migran
al citoplasma celular para su traducción, modificación postransduccional y
extrusión al espacio extracelular en el sistema retículo endotelial y el
aparato de Golgi (RE-Golgi) (11,30,31).
Algunos autores han señalado que el hierro también puede
inducir la síntesis de BMP6 en el intestino y que en este caso, el BMP6
sintetizado, migra al hígado donde también participa en la regulación de la
producción de hepcidina (32).
NOTA:Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.