La hipoxia aumenta la formación de radicales libres
de oxigeno (ROS) y estos reducen la activación transcripcional de HAMP. Este
efecto de los ROS, puede prevenirse con el uso de antioxidantes. Se postula que
los ROS bloquean el acceso de los factores de transcripción (STAT ó SMAD) al
gen promotor de HAMP, con lo que desactivan la expresión de la hepcidina (6).
Este tipo de hipoxia se asocia con condiciones agudas que afectan a un tejido o
tejidos particulares, como ocurre en casos de la isquemia-reperfusión que
resulta de las cirugías cardíacas o de otros tejidos, del ejercicio intenso que
provoca hipoxias musculares, de las hipoxias neonatales o traumas que afectan al
pulmón y las vías aéreas. Sin embargo, hay hipoxias de tipo crónico como las
asociadas con problemas bronco pulmonares, insuficiencias cardíacas o anemias
en las que el organismo intenta compensar la falta de oxigeno, con un aumento
de la eritropoyesis. Una situación similar se ve en casos de hemorragias o hemólisis,
así como en anemias como la falciforme y la talasemia en las que se producen
glóbulos rojos provistos con una hemoglobina limitada en su función de
transportar oxigeno (47). En todos estos casos en que aumenta la
eritropoyesis, independientemente de la causa y tal como ocurre en las anoxias
agudas, la producción de hepcidina disminuye, aunque los depósitos de hierro
sean normales o elevados (6,12,21).
Los factores específicos responsables de la
reducción en la producción de hepcidina, tanto en casos de hipoxias agudas o en
situaciones en las que una elevada eritropoyesis intenta compensar la hipoxia,
aun no se conocen. Uno de los posibles, es el factor inducible por la hipoxia
(HIF) que es un factor de transcripción presente en todas las células y que
actúa sobre la expresión de cientos de genes en casos de hipoxia y que afecta al
metabolismo del hierro estimulando la producción de eritropoyetina en el riñón,
así como la producción de transferrina y sus receptores (48). Este
factor también estimula la producción de la enzima xantina oxidoreductasa que
funciona en la degradación de las purinas, pero que en condiciones de hipoxia
actúa como una oxidasa (xantina oxidasa), produce superoxido o peróxido de
hidrógeno y puede además liberar el hierro de la ferritina y generar ROS
utilizando las reacciones de Fenton (49). En estos casos, tanto la
generación de radicales libres como la hipoxia, inhiben la producción de
hepcidina.
Una observación importante es que, para que se
reduzca la producción de hepcidina en los casos de anemias con eritropoyesis
aumentada es imprescindible tener una médula ósea intacta. Por esta razón, se
piensa que la médula secreta un “factor eritroide” que reduce la producción de
hepcidina en proporción a la actividad eritropoyética y su producción podría
depender de la eritropoyetina (11,12,21).
El hecho que la anoxia con eritropoyesis aumentada,
reduzca la síntesis y niveles séricos de la hepcidina, puede complicar la
interpretación de los niveles séricos de hepcidina en los casos de las anemias
de los enfermos crónicos, ya que en ellos la inflamación estimula, mientras que
la anemia inhibe la producción de hepcidina (12).
La reducción de la hepcidina en condiciones de
anoxia y eritropoyesis aumentada, produce los efectos contrarios a los que
ocasiona un aumento de la hepcidina. Así, una disminución de la hepcidina deja
sin control los niveles de ferroportina en las células del intestino,
macrófagos del bazo y células parenquimatosas del hígado. Con esto aumenta la
absorción del hierro, y su liberación de los depósitos hepáticos y de los
macrófagos del bazo. En consecuencia, aumentan los niveles de hierro circulante,
así como el porcentaje de saturación de la transferrina. Estos efectos de la
hepcidina sobre el metabolismo del hierro, son convenientes, ya que en
conjunción con un aumento en los receptores de tranferrina en las células
eritropoyéticas, aumenta la producción de glóbulos rojos y con ello la
capacidad de transportar oxigeno y compensar la anemia ferropénica y la
consecuente anoxia (23). Sin embargo, una situación diferente se
plantea en el caso de anemias no dependientes del hierro sino en defectos
genéticos de la hemoglobina, como son la anemia falciforme o la talasemia o de
enzimas específicas esenciales en el metabolismo y protección de los
eritrocitos, tal como ocurre en los pacientes con defectos genéticos de la
enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En estos casos la anemia (hemolítica)
y la anoxia asociada persisten a pesar del aumento en la disponibilidad del
hierro producido por la baja hepcidina. La consecuencia de esto es un aumento
en el hierro sérico y de hierro no ligado a la tranferrina ,con acumulación de hierro en el bazo y el hígado que
eventualmente produce complicaciones que pueden ser letales (47,50).
Funciones de la prohepcidina
Así como la hepcidina tiene un papel muy
bien definido en la homeostasis del hierro, la situación no es la misma para la
prohepcidina. Este péptido, sin duda tiene un papel como precursor de la
hepcidina ya que intracelularmente, por acción de la furina genera hepcidina (6,11,51,52).
Además, la prohepcidina en el núcleo, se puede unir al gen de la hepcidina
inhibiendo su expresión (36). Sin embargo, estas funciones las
cumple a nivel celular, pero no está clara su función en el fluido
extracelular. Es interesante que en el suero las concentraciones de hepcidina y
prohepcidina sean similares, lo que sugiere que debería tener una función. Es
posible, que tal como ocurre en el caso de otras hormonas como las tiroideas o
el calcitriol, e incluso en el de los Factores de Crecimiento Transformante
(TGF-ß), la prohormona sérica sirva como una fuente de la hormona activa que se
transforma a esta cuando sea necesario. Sin embargo, esto no se ha establecido
en el caso de la prohepcidina. Sólo se conoce que la prohepcidina no tiene
efecto sobre la ferroportina a menos que se transforme en hepcidina activa
(Hpc-25) por acción de la furina (51).
Se dispone de una abundante literatura
que relaciona los niveles de prohepcidina con la incidencia de anemias en
varios tipos de pacientes. Por ejemplo, en problemas asociados con el sistema
gastrointestinal (53,54), con obesidad (55), con mieloma
múltiple(56), con anemias de enfermos crónicos(57), con
enfermedades renales(58,59), etc. En estos estudios, se hacen comparaciones
de los niveles promedio de prohepcidina entre tratamientos y además se estudia
la correlación de los niveles de esta prohormona con los indicadores del estado
nutricional del hierro y de los indicadores de inflamación típicos de cada
patología. En general, estos trabajos muestran que los valores de prohepcidina
resultan similares entre tratamientos, pero correlacionan significativamente ya
sea con algunos de los indicadores de hierro o de la inflamación o ambos y la
mayoría de los autores señalan que la prohormona cumple una función, aun no
definida, en el metabolismo del hierro.
La hepcidina se determina en su forma más
rigurosa usando un sistema acoplado de cromatografía y espectrometría de masa.
Este método logra discriminar bien a la hepcidina de 25 aminoácidos de la
prohepcidina de 60 aminoácidos(60). Sin embargo, para aplicar esta
metodología se requiere de equipos sofisticados que habitualmente no están
disponibles en laboratorios comunes. Por esta razón, se utilizan métodos
basados en anticuerpos contra estos péptidos. Estos métodos en general correlacionan
bien con la espectrometría de masa y su utilización ha incrementado
notablemente la investigación en esta área (21). El primero de estos
métodos que se desarrolló fue el de la prohepcidina, ya que es más fácil
producir anticuerpos contra un péptido de 60 aminoácidos que contra uno de sólo
25. Luego, aproximadamente en el año 2010 se comenzó a comercializar un kit
para la determinación de la hepcidina-25 y este es el que se utiliza con mayor
frecuencia en la actualidad. Además, la
facilidad de contar con métodos apropiados para determinar tanto la hormona
como la prohormona ha permitido establecer comparaciones entre ellas.
Analizando esta información (61,62,63), se observa que los niveles
séricos de la prohecidina y la hepcidina son similares, que los coeficientes de
correlación entre ellas no son muy altos y tienen signo negativo, indicando que
cuando una de ellas aumenta, la otra disminuye. Ambos péptidos correlacionan
significativamente con las medidas del estado nutricional del hierro o la
inflamación. Los autores de estos trabajos Oustmanolakis P y colaboradores (2010
y 2013)(62,63), señalan que tanto la prohepcidina como la hepcidina
juegan un papel importante en la etiología de las anemias asociadas con las
enfermedades inflamatorias del aparato gastrointestinal (IBID) y sugieren que
debe existir una vía común entre estos péptidos que determine el balance entre
ellos. Todos los autores recomiendan continuar estudiando ambos péptidos en el
caso de IBID.