En los escasos 12 años que han pasado
desde las primeras publicaciones sobre la hepcidina, se ha destacado la
importancia central de esta hormona en el metabolismo del hierro y en la
patogénesis de los diferentes desordenes asociados con el hierro, como son los
casos de la hemocromatosis o las anemias refractarias al tratamiento con hierro(12). Sin embargo, no se pueden ignorar los demás mecanismos
implicados en esta regulación. Entre ellos, la función de la eritropoyetina que
es fundamental en la actividad del tejido eritropoyético, tanto en la síntesis
de nuevos glóbulos rojos y hemoglobina en condiciones de anoxia y que se
estableció entre los años 40 y 50 (64), así como la función de las
proteínas sensibles al hierro (IRP1 y IRP2), que descubiertas en base a los
trabajos pioneros de Hamish Munro en el MIT (65) y muchos otros (66),
mostraron que en condiciones de bajo hierro, IRP1 o IRP2 tienen la capacidad de
unirse con alta afinidad a sitios de respuesta de los RNA mensajeros (IRE) de
la ferritina (IRE-IRP en la región 5´), o de los receptores de transferrina (IRE-IRP
en la región 3´). El efecto de esta unión, en el caso de la ferritina, es inhibir
la síntesis de sus cadenas H y L, mientras que en el caso de los receptores, inhibir
la degradación del mRNA que codifica su estructura, estabilizándolo y así
aumentando la capacidad de síntesis de las proteínas que los conforman. Estos
hallazgos del siglo XX se utilizaron para explicar los cambios en el
metabolismo y homeostasis del hierro hasta finales de los años 90 e inicios de
los años 2000. Actualmente se sabe que una de estas proteínas (IRP1) es la
aconitasa citosólica(67), que en condiciones de bajo hierro pierde uno
de sus centros de hierro-azufre, deja de funcionar en el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos y así, en el metabolismo de los carbohidratos, para
transformarse en un sensor de los niveles de hierro. IRP2 cumple las mismas
funciones que IRP1, también pertenece a la familia de las aconitasas, pero por
tener sólo 3 centros hierro-azufre no participa en el ciclo de Krebs. Sin
embargo, su síntesis aumenta en condiciones de bajo hierro, mientras que cuando
el hierro aumenta, se degrada perdiéndose así su efecto regulatorio sobre la
síntesis de ferritina o de los receptores de transferrina(67).
Es importante señalar, que no sólo la
síntesis de la ferritina y los receptores de transferrina están sujetos a la
regulación por proteínas sensibles al hierro (IRP), sino que este mecanismo de
regulación dependiente de hierro también afecta a otras proteínas(23, 66).
Así, la síntesis del transportador de metales divalentes (DMT1) aumenta en
casos de bajo hierro por tener zonas IRE-IRP en la región 3´ de su mRNA,
mientras que en la misma situación, la síntesis de la ferroportina y la de la
enzima reguladora de la síntesis de hemoglobina presente en los reticulocitos y
tejido hematopoyético (δ-Amino Levulinato Sintasa-2) disminuyen por tener zonas
IRE-IRP en la región 5´de sus mRNA. Sin embargo, en estos casos, por razones
aún en estudio, el efecto del hierro es menor(66).
Este tipo de regulación, se utilizó para
explicar algunas características muy importantes de la homeostasis del hierro
como es el caso de las variaciones en la absorción de hierro en respuesta al
estado nutricional del hierro.
Una característica del hierro, que lo
diferencia de los demás nutrientes es que el contenido corporal del hierro es
altamente conservado y en ausencia de sangramientos o aumento en los
requerimientos como ocurre durante el embarazo, crecimiento o la lactancia, las
pérdidas de hierro son muy pequeñas, prácticamente constantes (0.98 a 2.4
mg/día) (68) y no están sujetas a ningún tipo de regulación (69).
Debido a esta falta de regulación en las pérdidas, el hierro que debe reponerse
para compensarlas depende exclusivamente de variaciones en la cantidad neta de
hierro absorbida y que de acuerdo con el viejo paradigma, se atribuía a las
células de la mucosa intestinal (70). Un componente fundamental en esta
modulación se atribuía a la molécula de ferritina, conocida desde 1937 (71)
como una proteína capaz de acumular hasta un 20% de su peso como hierro y que
presente en el citoplasma de estas
células, retenía más o menos del hierro dietario, dependiendo de las
necesidades de hierro del individuo. A este concepto se agregó a finales del
siglo XX, el descubrimiento del transportador de metales divalentes (DMT1) (72).
Este transportador, presente en la membrana apical de las células de la mucosa
intestinal, es el encargado de canalizar el hierro desde el lumen del intestino
al interior de las células de mucosa y cuya expresión en la membrana, aumenta o
disminuye de acuerdo con las necesidades de hierro. Desde un punto de vista celular,
estos conceptos, encontraron un apoyo muy importante en la función de las proteínas
dependientes de hierro (IRP1 y IRP2), ya que tal como se señaló anteriormente,
estas proteínas cuando hay hierro suficiente estimulan la síntesis de ferritina
y reducen la síntesis de DMT1, mientras que en deficiencia de hierro reducen la
síntesis de ferritina y estimulan la síntesis de DMT1 (23,66). Así,
por esta vía, las células de la mucosa podrían detectar el estado de hierro del
individuo y aumentarían la absorción de hierro en casos de deficiencia y la
disminuirían en casos de suficiencia.
El descubrimiento de la ferroportina y
su regulador negativo, la hormona hepcidina, durante el siglo XXI, enriquecen y
modifican notablemente estos conceptos y ofrecen un cuadro mucho más
convincente de cómo la mucosa intestinal regula la absorción del hierro. En este nuevo esquema, el sensor del estado
nutricional del hierro ya no es la mucosa intestinal sino el hígado (11),
que cuando detecta altos niveles de hierro circulante y celular produce y
secreta la hormona hepcidina (6,11,12,21) .
Esta hepcidina viaja a través del suero y se une a su receptor celular la
ferroportina (18), estimulando su internalización y degradación. Como la ferroportina es el
único exportador celular del hierro (18), al disminuir su expresión
en la membrana celular, el hierro que ingresa a la célula no puede salir y se
queda atrapado en la célula depositándose en la ferritina que se sintetiza
libremente, ya que en condiciones de alto hierro disminuye la acción inhibitoria
ejercida por IRP1 o IRP2. Adicionalmente, en las células de la mucosa
intestinal el complejo hepcidina-ferroportina tiene un efecto negativo en la
expresión de DMT1 (18,22), con lo cual la captación del hierro
dietario también disminuye. El resultado neto de este proceso son células
epiteliales ricas en hierro que en lugar de ser liberado al suero, se pierden
en las heces, cuando las células del epitelio se descaman durante el proceso de
recambio celular, evitando una sobrecarga sistémica de hierro. En contraste, en
condiciones de bajo hierro el hígado no produce hepcidina por lo que la
captación del hierro dietario por DMT1 y la exportación del hierro captado por
la ferroportina aumentan para suplir las necesidades incrementadas de hierro o
compensar los efectos del consumo de una dieta baja en hierro absorbible. En
este caso, tal como se señaló anteriormente, la presencia de proteínas
sensibles al hierro (IRP1, IRP2) al estimular la síntesis de DMT1 y reducir la
síntesis de ferritina, contribuyen a amplificar el efecto de la baja hepcidina.
Otra observación con respecto al
metabolismo del hierro que no tenía una explicación convincente antes del
descubrimiento de la hormona hepcidina, era la disminución del hierro
circulante y la consecuente anemia del paciente infectado o con trauma e
inflamación. Esta condición es una ocurrencia permanente, de difícil
tratamiento y una señal de mal pronóstico en pacientes críticos (anemia del
paciente críticamente enfermo), que también se observa en pacientes con
enfermedades crónicas (anemia de la inflamación) y que es refractaria a los
tratamientos con hierro (46).
Los primeros reportes de esta situación
datan de finales de los años 20, pero el grupo de Cartwright y colaboradores en
el año 1946, fue uno de los primeros en describirla con rigurosidad y detalle (73).
Estos autores reportaron que en pacientes con endocarditis, pielonefritis,
tuberculosis, celulitis, septicemia, empiema, abscesos, osteomielitis y
neumonía, se producía una profunda hipoferremia y una anemia predominantemente
normocitica y normocrómica que no respondía al hierro ni al cobre, vitamina C,
cisteína, metionina o al consumo de hígado crudo. Al mismo tiempo reportaron
que después de inyecciones de ascorbato ferroso, en todos los pacientes
estudiados se detectaba un aumento en el hierro sérico que rápidamente disminuía
sin lograr corregir la anemia. Ya en esa época, estos investigadores postularon
que la anemia de la infección, resultaba de una incapacidad para sintetizar el
grupo hemo, debido a que no había hierro suficiente para incorporarlo en la
molécula de protoporfirina. Estos autores, atribuyeron la falta de hierro a una
alteración en el metabolismo intermediario del hierro que lo desviaba hacia los
depósitos, donde quedaba secuestrado e inaccesible al tejido eritropoyético. También
observaron que esta alteración era una característica de la infección, ya que
una vez corregida, los pacientes se recuperaban de la anemia. Estos mismos
autores, reprodujeron esta condición experimentalmente en perros utilizando el
producto de los drenajes de pacientes con osteomielitis crónica, infectados con
staphilococos aureus y pudieron reproducir en estos animales la hipoferremia y
anemia observada en los mismos pacientes. Además utilizaron muestras de
turpentina estéril, que produjo una respuesta inflamatoria que tuvo los mismos
efectos que ocasionó la infección sobre el metabolismo del hierro, lo que les
permitió concluir que era el tejido inflamado y no las bacterias, las
responsables de estos cambios (74). La etiología de esta condición
se desconocía, pero los autores ya en esa época proponían que el origen podía
generarse de algún producto derivado directamente del tejido inflamado, que era
también el sitio de una notable acumulación de hierro. Hoy se sabe que el
hierro se retiene principalmente en los macrófagos y en contraste con lo que
ocurre en organismos normales, no está disponible para la función
eritropoyética (46). También se acepta que esta condición puede
favorecer al paciente, ya que reduce el acceso al hierro a los microorganismos
invasores que lo necesitan para su sobrevivencia y reproducción (41).
Durante los últimos años del siglo XX,
hubo dos descubrimientos que aclararon en parte la hipoferremia de la
inflamación. El primero fue que la ferritina era una proteína de fase aguda que
secretan las células hepáticas en respuesta a citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, FNT-α) (75) y un marcador de inflamación aguda y crónica que
aumenta en respuesta no específica en una serie de condiciones inflamatorias
como enfermedades crónicas del riñón, artritis reumatoidea y otras enfermedades
autoinmunes, infecciones agudas y neoplasias, con aumentos particularmente
notables en el caso de la enfermedad de Still y el síndrome hemofagocítico (76).
Con esto, los tejidos en respuesta a la inflamación, crean un espacio donde
depositar el hierro e incluso, la ferritina circulante, que aunque pobre en
hierro con respecto a la de depósito, puede contribuir a canalizar al hierro a
los depósitos, ya que los linfocitos, células hepáticas y otros tipos de
células tienen receptores para la ferritina (76), pudiendo así
contribuir a la hipoferremia de la inflamación.
La segunda revelación importante en
relación con la anemia de la inflamación fue el descubrimiento de la proteína
de resistencia natural asociada a los macrófagos o Nramp1 (77), que
es un transportador de hierro de la misma familia del Nramp2, conocido también
como DMT1 o DCT1 que es el transportador de hierro y otros cationes divalentes desde
el lumen del intestino a las células de la mucosa y un componente fundamental
en la captación del hierro en el ciclo de la transferrina en todas las células (23,66).
Nramp1 también está presente en todas las células, pero actúa sobre bacterias
invasoras intracelulares. Su función es extraer el hierro de estas células,
depletándolas de este metal esencial e impidiendo así su sobrevivencia y
multiplicación, confiriéndoles una capacidad de resistencia natural a las infecciones
(41,77). Además, en los macrófagos, se ha propuesto que la actividad
antimicrobiana de Nramp1 podría sustentarse en la capacidad del Fe(II) extraído
de los patógenos invasores para participar en las reacciones de Haber-Weiss o
Fenton y la inhibición del crecimiento de las bacterias por los radicales
hidroxilo generados en estas reacciones (78).
De la discusión anterior, no cabe duda
que tanto la ferritina como proteína de fase aguda, así como la capacidad de
Nramp1 de captar hierro, pueden contribuir a crear una situación de privación de
hierro para las bacterias infecciosas, generando una resistencia a la
propagación de la infección. Sin embargo, resulta más convincente que la
hipoferremia típica de la infección y de la anemia de la inflamación, la
produzca la hormona hepcidina, cuya síntesis es estimulada por citoquinas
inflamatorias, derivadas del proceso infeccioso e inflamatorio (Fig. 3). El
exceso de hepcidina al causar la endocitosis y degradación del único exportador
conocido del hierro celular, la ferroportina, atrapa al hierro en los
macrófagos, encargados de captar el hierro proveniente de los eritrocitos
senescentes y que movilizan unos 25 mg de hierro/día y en los enterocitos que
absorben entre 1-2 mg de hierro/día (23). Así, el atrapamiento
celular de este hierro (46), causa una disminución severa del hierro
circulante que produce anemia e impide que las bacterias invasoras dispongan
del hierro suficiente para su sobrevivencia y multiplicación y sirviendo además,
como un componente fundamental para la generación de radicales hidroxilos y la
destrucción de las bacterias en los macrófagos.
Conclusiones
Dentro del grupo de los micronutrientes
esenciales, el hierro tiene algunas particularidades que lo hacen único. La más
característica es que a pesar de ser uno de los metales más abundantes en la
corteza terrestre, es también el que causa las mayores deficiencias nutricionales. Así, la incidencia de deficiencia de
hierro y anemia, supera a las deficiencias de todos los demás micronutrientes(79,80,81).
Esto se debe a que el hierro en la naturaleza se encuentra principalmente en la
forma ferrica (Fe+++) como es el caso de los óxidos de hierro y el hierro
metálico, que son insolubles, mientras que el biológicamente activo, es el
hierro ferroso (Fe++), que es particularmente escaso y que el organismo protege
como un elemento traza, evitando su excreción. Adicionalmente, el hierro en
exceso es potencialmente tóxico y el umbral de toxicidad (~45mg/día) está
cercano a los requerimientos diarios de hierro en adultos (♀~18mg/día;
♂~8mg/día) (82), por lo que el organismo también limita su ingreso.
En relación con sus funciones, el hierro participa en el metabolismo de los
carbohidratos, proteínas, lípidos, así como en la síntesis y degradación de los
ácidos nucleicos, en la detoxificación de sustancias tóxicas, en las funciones
del sistema nervioso y del sistema inmune. Además, la deficiencia de hierro al
desactivar a la aconitasa provoca una acumulación de citrato que inhibe a la
fosfofructoquinasa-1 y a la vía glicolítica, direccionando así al metabolismo a
la utilización de grasa. Todo esto destaca su enorme importancia metabólica. Sin
embargo, la función más urgente del hierro está en la generación y utilización
de la energía necesaria para sobrevivir. En esto, la participación del hierro
se relaciona, tanto con el transporte del oxígeno asociado con la hemoglobina presente
en los glóbulos rojos, así como con la transferencia de los electrones provenientes
de la oxidación de los macronutrientes dietarios, a la molécula de oxigeno en
la vía de su reducción a agua, por medio del sistema de citocromos presentes en
la cadena respiratoria para producir ATP. Esta función del oxigeno y en
consecuencia del hierro que lo transporta y convierte en un generador de
energía, es tan decisiva que el ser humano puede sobrevivir semanas sin ingerir
alimentos, horas sin agua, pero sólo minutos sin oxígeno.
Esta dicotomía del hierro, entre su toxicidad y
esencialidad ineludible, requiere de un sistema homeostático riguroso y exacto que
logre mantener estas dos condiciones equilibradas. En este aspecto, los
descubrimientos de proteínas encargadas del transporte, y depósitos, así como
de las proteínas sensibles al hierro y sus efectos sobre transportadores y
receptores celulares del hierro durante el siglo XX, cimentaron las bases para
entender los aspectos regulatorios más importantes de la homeostasis de este
metal. Sin embargo, el descubrimiento de la hormona hepcidina y de su receptor la
ferroportina en los inicios del siglo XXI y sus efectos sobre la absorción y
redistribución del hierro, en condiciones de alto hierro, inflamación y anoxia
han representado un avance trascendental en el entendimiento de estos fenómenos.