Se ha establecido que la respuesta de los parásitos maláricos a las drogas antiparasitarias depende no sólo de la especie, sino también de la cepa involucrada. Estas cepas están relacionadas con su origen geográfico y por la movilización constante de la población existe el peligro potencial de diseminación de cepas del parásito tolerantes o resistentes a los medicamentos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido resistencia como la capacidad de una cepa parasitaria para sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y absorción de una droga dada a dosis iguales o mayores que aquellas usualmente recomendadas pero dentro de los límites de tolerancia del sujeto. Posteriormente, la misma OMS extendió la definición anterior a todas las especies de parásitos maláricos y a todas las dosis útiles de los medicamentos esquizonticidas sanguíneos o tisulares, al igual que a los gametocitocidas y esporontocidas. En la práctica, es más comúnmente aplicado a la resistencia del P. falciparum a los esquizonticidas sanguíneos en particular a la 4-aminoquinoleínas (ej. cloroquina).

Se reconocen 3 grados de resistencia in vivo al tratamiento antimalárico. En la resistencia tipo RI, la parasitemia es eliminada en menos de una semana, pero reaparece al cabo de 14 días (resistencia temprana) o más (resistencia tardía); en la resistencia tipo RII, la parasitemia disminuye a 25% o menos del nivel previo al tratamiento, pero no desaparece nunca completamente. Finalmente, en la resistencia tipo RIII, ocurre poca o ninguna disminución en la parasitemia después de iniciado el tratamiento.

Recientemente, ha sido propuesta una definición simplificada de resistencia, la cual puede ser clasificada como parcial, que corresponde o bien a una depuración inicial de la parasitemia, seguida por recrudescencia dentro de los siguientes 28 días (RI), o a un descenso en la parasitemia sin depuración total de ella (RII), o puede tratarse de una resistencia alta, cuando no hay descenso apreciable de la parasitemia (RIII).

La resistencia a la Cloroquina se origina por mutación y es estable. Se ha observado que las cepas resistentes del P. falciparum no acumulan cloroquina en sus lisosomas y que los eritrocitos parasitados liberan el compuesto al menos 40 veces más rápido que las cepas sensibles. Los parásitos resistentes exhiben un incremento en su superficie, lo cual permite una pinocitosis más eficiente. De la misma manera, estas cepas muestran una inhibición en la unión de la cloroquina con los productos tóxicos provenientes de la degradación de la hemoglobina (en especial la ferriprotoporfirina IX) en el lisosoma parasitario, permitiendo así la detoxificación de estos productos, que de otra manera al combinarse con la cloroquina, tal como ocurre en las cepas susceptibles, se acumularían y serían tóxicos para el parásito.

La resistencia a la cloroquina es mantenida a todo lo largo del ciclo de vida del parásito y es transferida a la progenie. Se ha demostrado la ocurrencia de resistencia cruzada entre las diferentes 4-amino quinoleinas y la mepacrina, pero no con la quinina, la mefloquina, los agentes bloqueantes del PABA o los compuestos antifolínicos.

Si bien el concepto de resistencia ha sido ampliado a otras especies (y a otros esquizonticidas hemáticos o tisulares diferentes a la cloroquina), limitaremos la discusión a la infección por P. falciparum.

Diversos estudios demuestran que el diagnóstico y tratamiento precoz está asociado a un menor riesgo de complicaciones y mortalidad. El deterioro clínico puede evolucionar a la muerte en un lapso tan corto como de 24-48 horas, especialmente en los pacientes sin exposición previa a la malaria. Por lo tanto, el médico está obligado a realizar un diagnóstico parasitológico preciso y en lo posible, debe establecer la magnitud de la parasitemia mediante los métodos de cuantificación convencionales.

Publicaciones recientes sugieren que el hallazgo de un porcentaje de PMNs con pigmento malárico fagocitado mayor del 5% en los extendidos de sangre periférica o en las gotas gruesas, se asocia con un peor pronóstico clínico y una mayor mortalidad. Por el contrario, la presencia en sangre periférica de más del 50% de formas jóvenes en anillo del parásito (con una relación entre el diámetro del núcleo y el diámetro del citoplasma del parásito <½), se correlaciona con un mejor pronóstico.