Insuficiencia placentaria | Implantación anormal | Factores inmunológicos | Peroxidación lipídica | Disfunción endotelial
Cambios en el sistema de la coagulación | Desbalance en la relación prostaciclina tromboxano | Elevación del calcio intracelular
Disminución de la actividad de la ATPasa de calcio de membrana plasmática | Factores genéticos
Enfermedades maternas predisponentes

Insuficiencia placentaria

Como la preeclampsia sólo se presenta durante el embarazo y, aparentemente, requiere de la presencia de la placenta para iniciarse, la mayoría de las evidencias señalan como punto de partida de la enfermedad a una insuficiencia placentaria . Una pobre perfusión placentaria puede presentarse por implantación anormal (mediada genética y/o inmunológicamente), enfermedad microvascular y/o aumento de tamaño placentario .

Implantación anormal

Cuando ocurre el proceso de implantación embrionaria en el ser humano, las células trofoblásticas desplazan, disocian y sustituyen a las células epiteliales de la decidua materna, siguiendo con invasión de la membrana basal y del estroma subyacente hasta finalizar en cambios en la estructura vascular uterina . Para ello, se producen una serie de cambios: durante los estadios tempranos del embarazo, se presentan cambios histológicos en las arterias terminales espirales, situadas en la decidua materna, que se caracterizan por desintegración de la lamina elástica interna, por lo que sólo permanece una delgada capa de membrana basal entre el endotelio y la capa muscular . El siguiente cambio ocurre entre las semanas 6 y 12 de la gestación, período en el cual las arterias espirales son invadidas por tejido trofoblástico extraembrionario, que sustituye a las células endoteliales y permite su dilatación. Posteriormente, la invasión alcanza las arterias radiales del miometrio, durante las semanas 14 a 20 de la gestación . Los cambios descritos en la estructura vascular permiten que se dilaten estas arterias, disminuyendo así la resistencia uteroplacentaria y, con ello, aumentando el flujo a través de las mismas. Sin embargo, en la preeclampsia la irrupción trofoblástica no alcanza a las arterias radiales, por lo que se produce un aumento en la resistencia vascular, lo cual se traduce en una disminución de la circulación uteroplacentaria .

Factores inmunológicos

Diversos estudios han reportado que la preeclampsia aparece con más frecuencia durante el primer embarazo; es mayor su incidencia cuando ocurre cambio de paternidad y, disminuye su incidencia mientras mayor sea la actividad sexual que antecede a la concepción . Estos hechos se compaginan con la idea de la existencia de mecanismos inmunes involucrados en el proceso, por lo que algunos investigadores han propuesto que el reconocimiento inmunológico en el embarazo es esencial para el éxito del mismo, pues además de permitir prevenir el rechazo del hemialoinjerto (la mitad de la carga genética es paterna), faculta el estímulo para la descarga de citoquinas y factores de crecimiento, los cuales promueven la progresión y desarrollo del producto de la concepción .

En la preeclampsia se han encontrado diferentes alteraciones inmunológicas. Con relación al compromiso de la inmunidad humoral, se ha reportado disminución en los niveles circulantes de inmunoglobulinas (IgG e IgM), de anticuerpos bloqueadores y de las fracciones del complemento C3 y C4 . En la preeclampsia existe, en contraste con embarazos normales, una respuesta inadecuada de anticuerpos maternos, donde el sistema retículo endotelial no elimina los antígenos fetales que pasan a su circulación, con lo que se forman complejos inmunes, que causan daño vascular y activación del sistema de la coagulación. En referencia a la inmunidad celular, se sabe que los antígenos fetales inducen reacciones de inmunidad mediada por células. Por otra parte, se sabe que la decidua media el reconocimiento inmunológico del trofoblasto. Además, se ha identificado un antígeno del sistema mayor de histocompatibilidad con escasa heterogeneidad (pocos epítopes) conocido como HLA-G, que se encuentra expresado casi exclusivamente a nivel del citotrofoblasto, y que se piensa está en relación con el reconocimiento y mantenimiento del embarazo . También, se ha hallado en la preeclampsia una mayor actividad de neutrófilos, lo que contribuye a la lesión vascular por liberación diferentes agentes .

Peroxidación lipídica

La peroxidación lipídica es un proceso que ocurre normalmente a bajos niveles en todas la células y tejidos. Involucra la conversión oxidativa de ácidos grasos insaturados a productos primarios conocidos como hidroperóxidos, lo cual surge de un proceso de ataque por radicales libres . En la Figura 1, se presenta un esquema del proceso de peroxidación lipídica de una membrana plasmática.

La reacción se inicia, cuando el radical libre le quita un átomo de hidrógeno a una cadena lateral de un ácido graso poliinsaturado, lo cual deja un electrón desapareado sobre un átomo de carbono. A su vez, el radical carbono así formado reacciona con el oxígeno, con lo cual se crea el radical peróxilo, que es altamente reactivo y puede unirse a proteínas de membrana o a cadenas laterales de ácidos grasos adyacentes, originándose con todo ello una reacción en cadena. El proceso culmina cuando se agota el sustrato y se produce la liberación de quantos de luz .

En nuestro organismo hay una gran variedad de sistemas antioxidativos para controlar, aunque no eliminar este proceso, entre los cuales están las enzimas superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa, así como otros sistemas no enzimáticos que incluyen a vitamina C, tocoferol y ceruloplasmina, entre otros .

Se produce un estrés oxidativo cuando la acción de los mecanismos antioxidantes es sobrepasada por el proceso de oxidación, siendo la peroxidación lipídica una importante manifestación del mismo . Aunque el estrés oxidativo afecta muchos componentes celulares, involucra principalmente a los ácidos grasos poliinsaturados y a los grupos tioles de las proteínas . Un proceso descontrolado de peroxidación lipídica es capaz de ocasionar cambios en la composición química y deterioro en la organización ultraestructural de las membranas celulares (ver Figura 2) , lo que se puede traducir en disminución de fluidez , cambios de permeabilidad e inactivación de receptores y enzimas unidas a las mismas . El estrés oxidativo también puede causar daños en la estructura de las enzimas, a través de la oxidación de grupos sulfídrilos (-SH) de los centros activos de las mismas, por modificación de la estructura de los aminoácidos o mediante la formación de bases de Schiff .

En los embarazos normales se producen incrementos en el grado de peroxidación lipídica y en el total de lípidos circulantes en sangre, aunque también aumenta la actividad de los sistemas antioxidantes . Sin embargo, el proceso de isquemia placentaria que se produce en la preeclampsia se traduce en mayores niveles de radicales libres e hidroperóxidos que los encontrados en embarazos normales, haciendo insuficiente la acción de los mecanismos antioxidativos .

Otro mecanismo que contribuye al incremento de la peroxidación lipídica, en la preeclampsia, es el de la activación de neutrófilos, con lo que se aumenta la secreción de sustancias como elastasas, proteasas y radicales libres, las cuales pueden causar daño tisular, al promover peroxidación lipídica, lisis de células endoteliales, disrupción del endotelio e incremento de la permeabilidad vascular .

Disfunción endotelial

El endotelio vascular es una barrera física y metabólica que regula el transporte capilar, controla el contenido de lípidos del plasma, participa en procesos de hemostasis y modula la reactividad del músculo liso vascular en respuesta a distintos estímulos vasoactivos . Las funciones relacionadas con la prevención de la coagulación, y la modulación del tono vascular, tienen especial relevancia en el caso de la preeclampsia.

Cuando se daña al endotelio, éste pierde su resistencia natural a la formación de trombos, iniciándose el proceso de coagulación sanguínea a través de las vías intrínseca (se activa por contacto) y extrínseca (por factores tisulares). Por otro lado, las plaquetas activas se adhieren a la monocapa de células endoteliales cuando existe daño en estas últimas, lo cual permite la agregación plaquetaria y la liberación de tromboxano A₂ (TXA₂) . Por consiguiente, al establecerse la disfunción del endotelio, no sorprende que en la preeclampsia se observe una mayor sensibilidad vascular a las substancias vasoactivas . En este particular, existen muchos trabajos que evidencian el desbalance entre las substancias vasodilatadoras (prostaciclinas, prostaglandina E₂ y óxido nítrico) y las vasoconstrictoras (angiotensina II, TXA₂, endotelina y serotonina) . La misma placenta produce factores que alteran al endotelio, ya sea en forma directa o indirecta, a través de la liberación de citocinas, fragmentos de trofoblastos circulantes y radicales libres, entre otros factores .

Cambios en el sistema de la coagulación

Diferentes estudios han demostrado que en la preeclampsia ocurre una activación de la coagulación. Por ejemplo, el principal anticoagulante fisiológico, la antitrombina III, está disminuido en este proceso, lo cual se relaciona con su consumo y la severidad de la enfermedad . Más aún, hay menor actividad fibrinolítica, probablemente, como consecuencia del aumento del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) . El PAI-2, de origen placentario, está disminuido y el activador tisular del plasminógeno endotelial (t-PA) se halla elevado . Inclusive, en la preeclampsia se ha demostrado la aparición de trombocitopenia e incremento de la activación plaquetaria .

Desbalance en la relación prostaciclina tromboxano

Las células endoteliales se encuentran en íntima relación con la sangre, lo cual las expone a una elevada presión parcial de oxígeno, creándose así un ambiente muy vulnerable y susceptible para que se establezca un proceso de peroxidación lipídica . Elevados niveles de peróxidación lipídica conducirían a disfunción endotelial, por inducción de constricción del músculo liso vascular; incremento a las respuestas presoras de la angiotensina II y alteración en la actividad de enzimas responsables de importantes reacciones bioquímicas . Entre éstas últimas tenemos: la prostaglandina endoperóxido sintetasa, la cual cataliza la conversión del ácido araquidónico a prostaglandina H₂ (PGH₂); la prostaciclina sintetasa, que cataliza la conversión de PGH₂ a prostaciclina (PGI₂); y la TXA₂ sintetasa, que cataliza la conversión de PGH₂ a TXA₂ . Numerosos estudios, muestran que la ciclooxigenasa funciona adecuadamente a bajos niveles de peroxidación lipídica, siendo niveles elevados de peróxidos lipídicos inhibitorios para la enzima. Por otro lado, altos niveles de peróxidos lipídicos no inhiben la actividad de la TXA₂ sintetasa . Estos hallazgos explican el desbalance de la relación PGI₂/ TXA₂ a favor de éste último que se produce durante la preeclampsia, y explican los eventos de vasoconstricción general y aumento de la agregación plaquetaria característicos del síndrome.

Elevación del calcio intracelular

En la preeclampsia se presentan alteraciones en el metabolismo del ion calcio. Varios estudios han reportado un aumento del contenido de calcio iónico intracelular en eritrocitos, linfocitos, plaquetas y tejido placentario y, además, las concentraciones de calcio en las células endoteliales del cordón umbilical presentan notables oscilaciones con la enfermedad . A diferencia de los embarazos normales, en la preeclampsia los niveles de la hormona paratiroidea se encuentran significativamente elevados y los de la 1,25-dihidroxivitamina D₃, bajos. Estas circunstancias pudieran explicar la menor excreción de calcio urinario y la reducción en la absorción intestinal de Ca²⁺ que se presentan en la preeclampsia, todo ello traducido en un menor contenido de Ca²⁺ libre en el suero .

Un incremento en los niveles intracelulares de calcio bien pudiera explicar algunos eventos fisiopatológicos de la preeclampsia. Por ejemplo, el aumento de calcio intracelular en la musculatura lisa de las arteriolas podría aumentar el tono vascular y la resistencia vascular periférica, con la consiguiente aparición de hipertensión arterial diastólica, casi siempre presente en la enfermedad. También, un incremento en el contenido de calcio plaquetario podría favorecer su activación, agregación y formación de microtrombos, consumo de fibrinógeno y el estado de coagulación intravascular diseminada presente en la forma severa de la preeclampsia .

Disminución de la actividad de la ATPasa de calcio de membrana plasmática

El mantenimiento del gradiente de calcio a través de la membrana plasmática, se logra, tanto por mecanismos de entrada a la célula - canales de calcio - así como por mecanismos de extracción de calcio -el intercambiador Na⁺/Ca²⁺ y la bomba de calcio (ATPasa de Ca²⁺) . El intercambiador Na⁺/Ca²⁺ es un sistema de gran capacidad pero de baja afinidad y está presente en las células excitables. La ATPasa de Ca²⁺ de la membrana plasmática es un sistema de menor capacidad pero de gran afinidad, está presente en todas las células eucariotas y en constante funcionamiento; además, es responsable, a largo plazo, de la regulación de los niveles de calcio iónico intracelular .

Estudios realizados, en nuestro laboratorio, han encontrado que se produce una disminución, alrededor de un 50%, en la actividad de la ATPasa de Ca²⁺ de membrana plasmática de diversas células de gestantes preeclámpticas (Tabla 2). Los primeros hallazgos se realizaron en fantasmas o membranas celulares de glóbulos rojos de sangre de pacientes preeclámpticas , aunque también se ha encontrado una disminución parecida en la actividad de la enzima en membranas plasmáticas de músculo uterino y de sincitiotrofoblasto de pacientes preeclámpticas, así como de glóbulos rojos provenientes de neonatos de las mismas. En el mismo orden, se ha evidenciado una disminución del transporte activo de calcio dependiente de ATP, en vesículas invertidas de glóbulos rojos de gestantes preeclámpticas, con respecto a pacientes normotensas .

Estudios de niveles de peroxidación lipídica de membranas celulares y actividad de la ATPasa de calcio, nos han llevado a encontrar una muy buena correlación (ver Figura 3) entre la disminución en la actividad de la enzima y la elevación en los niveles de peroxidación lipídica de la membrana celular . Esta conclusión es reforzada por el hecho de que los productos de peroxidación lipídica y la actividad de la ATPasa de Ca²⁺ vuelven a la normalidad en el puerperio .

En experimentos realizados in vitro, donde se estudiaba el efecto de la hipoxia sobre el tejido placentario, se encontró un aumento en el nivel de peroxidación lipídica de las membranas celulares con una concomitante inhibición de la actividad de la ATPasa de Ca²⁺ de las mismas .

Recientemente, hemos podido aislar una fracción de plasma de pacientes preeclámpticas, que no se encuentra en plasma de gestantes normotensas, la cual es capaz de producir una pérdida en la actividad de la ATPasa de Ca²⁺ de fantasmas de gestantes normotensas de alrededor de un 50% al ser incubados con esta fracción .

Si bien es cierto que la preeclampsia ha sido relacionada con un incremento en productos de peroxidación lipídica, no se sabía con precisión a qué nivel celular estarían éstos ejerciendo su efecto dañino ya que, como se mencionó anteriormente, los efectos pueden ser ejercidos sobre lípidos, sobre proteínas o sobre ambos. Por ello, recientemente purificamos y aislamos ATPasa de Ca²⁺ de glóbulos rojos de gestantes normotensas y preeclámpticas, demostrando que, en el caso de la ATPasa de calcio de las pacientes preeclámpticas, no existe modificación alguna en cuanto a estructura y funcionalidad de la proteína. Esta conclusión se fundamentó en el hecho de que las proteínas purificadas de ambos grupos, al ser resuspendidas en un entorno lipídico semejante, mostraron igual actividad específica y estimulación similar, tanto por la presencia de calmodulina, como de etanol. El peso molecular de las proteínas purificadas (140 kDa) se corresponde con el reportado para la ATPasa de calcio de eritrocitos humanos. Más aún, las proteínas purificadas, en ambos casos, fueron reconocidas tanto por anticuerpos policlonales como monoclonales, demostrando así su integridad estructural. En otra serie de experimentos, por técnicas de fosforilado intermediario, se pudo evidenciar, además, que el número de bombas de calcio presentes en la membrana celular no se altera con la preeclampsia .

El hecho de que la calidad y cantidad de proteína purificada sean iguales y de que la actividad de la ATPasa de Ca²⁺ de las fracciones purificadas sean la misma para las gestantes normotensas y preeclámpticas, son un claro índice de que no es la proteína la que se modifica en la preeclampsia sino la interacción lípido-proteína, lo cual puede ser, perfectamente, una de las consecuencias del entorno lipídico afectado por el proceso de peroxidación lipídica, el cual se incrementa durante la enfermedad . Estos hallazgos, llevan necesariamente a enfocar el estudio de la enfermedad hacia los lípidos de membrana, como hacia los daños producidos en los mismos, durante el curso de la preeclampsia.

Factores genéticos

La etiología genética de la enfermedad se ha ido reportando desde hace varios años. De estos estudios, la mayoría de los autores han establecido una herencia de tipo autosómica recesiva; no obstante, no han podido excluir la herencia dominante o multifactorial . En la práctica, algunos autores han encontrado que la incidencia de preeclampsia es de 37% en hermanas, 26% en hijas y, 16% en nietas; en contraste con un 6% en nueras . Por otra parte, como se comentó previamente, estudios de biología molecular muestran asociación entre genes del sistema del antígeno leucocitario humano y la preeclampsia.

Variantes moleculares del gen del angiotensinógeno han sido relacionados con la HTA esencial y, por consiguiente, se ha postulado una implicación parecida para las pacientes preeclámpticas. En este sentido, se ha certificado una asociación de la variedad M235T del gen angiotensinógeno y la preeclampsia .

Se ha reportado una correlación muy alta entre una historia previa de preeclampsia y la presencia de la mutación conocida como factor V de Leiden. Esta correlación es sumamente importante, ya que el factor V de Leiden está asociado con resistencia a la proteína C activada y, consecuentemente, con la aparición de trombosis venosas .

Enfermedades maternas predisponentes

Existen ciertas enfermedades que predisponen a la aparición de la preeclampsia, como son la HTA crónica, las enfermedades vasculares del colágeno y la diabetes, entre otras. Así, por ejemplo, el incremento en los niveles de lípidos y de radicales libres en el suero, medidos en la diabetes y en la obesidad, podrían incrementar la peroxidación lipídica a nivel de membrana celular y predisponer a daño endotelial . Por su parte, la HTA crónica puede causar daño a los capilares glomerulares, lo cual produce proteinuria e insuficiencia renal progresiva y ejerce, al menos en parte, efectos sistémicos por daño endotelial .