Bioquímica Drogas antidiabéticas diferentes de la insulina. Mecanismos de acción
Otros efectos de la metformina
La neoglucogénesis es
una vía metabólica endergónica que requiere de 6 moléculas de ATP para la síntesis
de una molécula de glucosa (47), en vista de que la metformina
reduce la producción de ATP parece lógico que la producción hepática de glucosa
se reduzca. Foretz, et al. (41) demostraron un paralelismo entre la
concentración hepática de ATP y la producción de glucosa por hepatocitos
aislados de ratones tratados con metformina. Es también interesante mencionar
que la disminución de la carga energética celular se refleja en un aumento del
AMP, el cual actuando sinérgicamente con la fructosa 2-6 bisfosfato inhiben la
enzima fructosa 1-6 bisfosfato fosfatasa la cual es clave en la neoglucogénesis
(48).
Estudios recientes han demostrado una falta de correlación entre la
expresión de los genes neoglucogénicos y la producción hepática de glucosa
tanto en ratones (49) como en pacientes con DT2 (50).
Teniendo en cuenta estos hallazgos es razonable pensar que una reducción en la
expresión de los genes neoglucogénicos por la metformina no es el factor
determinante en la disminución en la producción hepática de glucosa, la cual si
depende de la carga energética de la célula. (Ver Figura 2, para un esquema de
la neoglucogénesis)
Figura
2. La neoglucogénesis, a partir de piruvato. Es un proceso fuertemente endergónico y donde
participan como enzimas reguladoras: la piruvato carboxilasa, la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa 1,6 bisfosfato fosfatasa y la
glucosa-6-fosfatasa.
Los resultados de una serie de experimentos tanto in vitro como in vivo utilizando
hepatocitos de ratón han demostrado que la metformina inhibe la señalización
del glucagón, con lo cual se reduce la actividad de la adenilatociclasa con la
consecuente reducción en la síntesis de cAMP e inhibición de la PKA, estos
efectos se traducen en la no fosforilación de enzimas claves para la neoglucogénesis
y su control como la fosfofructo quinasa 2 (PFK-2 por sus siglas en inglés).
Sin embargo el incremento de los niveles de AMP, producido por la presencia de
la metformina, pudieran ser responsables de la inhibición de la adenilatociclasa
al unir ésta enzima AMP en un “sitio inhibitorio P” (51). Si la
acción de la metformina es mediada por una inhibición de la señalización del
glucagón se esperaría que la droga produjera hipoglicemia como se observa en
los ratones “knock-out” para el receptor del glucagón (52); es
conocido que una de las ventajas del uso de la metformina es que raramente
produce hipoglicemia. De lo anterior se puede concluir que en humanos si la
metformina afecta la señalización del glucagón, ésta es incompleta o existen mecanismos
compensatorios no conocidos en el presente (53).
Se ha encontrado un
efecto de la metformina que es independiente de la inhibición del complejo I de
la cadena respiratoria y del efecto del AMP sobre la AMPK y es que la droga
inhibe de manera directa la enzima mitocondrial glicerol fosfato
deshidrogenasa, la cual participa en la lanzadera del glicerol fosfato. La
inhibición de dicha enzima impide el uso del glicerol como substrato
neoglucogénico además de incrementar el potencial redox citsólico inhibiendo la
conversión de lactato en piruvato y el
uso del primero en la neoglucogénesis (54). La inhibición de la
glicerol-fosfato deshidrogenasa condiciona incremento del lactato lo cual es
responsable de la acumulación sanguínea de este metabolito con la consecuente
acidosis (Para un esquema de la lanzadera del glicerol 3 fosfato ver Figura 3).
Figura
3. Lanzadera del
glicerol 3 fosfato.
Aun cuando la mejoría en el metabolismo de los lípidos y carbohidratos
son en buena mediad responsables de los efectos beneficiosos del uso de la
metformina en las enfermedades cardiovasculares, también se han descrito
efectos directos sobre el endotelio y los cardiocitos que contribuyen a
disminuir el efecto deletéreo de dichas enfermedades; estos aspectos han sido
revisados recientemente (55) y están fuera del alcance de este
trabajo.
Un gran interés se ha despertado en los posibles efectos anti-cancerosos
de la metformina luego de trabajos epidemiológicos que muestran una reducción
de la incidencia de dicha enfermedad en pacientes con DT2 y que son tratados
con dicha droga (56) y ha sido revisado por otros (55).
NOTA:Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.
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