Las incretinas son hormonas producidas en el intestino en respuesta a
la ingesta de alimentos, y que han sido reconocidas como estimuladoras
fisiológicas de la secreción de insulina (93). El polipéptido
insulinotropico dependiente de glucosa (GIP por sus siglas en inglés) es
secretado por las células K ubicadas en la parte proximal del intestino delgado
y el péptido 1similar al glucagón (GLP 1
por sus siglas en inglés) es producido por las células L ubicadas en la porción
distal del intestino delgado y el colon (94).
Secreción de insulina
independiente de los canales de K+ATP.
Tanto GIP como GLP 1 se unen, en las células β pancreáticas, a un
receptor de membrana constituido por 3 subunidades, el cual por medio de una
proteína G estimula la adenilatociclasa, ésta enzima a su vez incrementa la
concentración intracelular de cAMP y éste estimula la actividad de la
proteinquinasa A, el mecanismo por el cual esta cascada de reacciones estimulan
la secreción de insulina no está claro pero es independiente del cierre de los
canales de K+ATP y la subsecuente despolarización de las
células β y el incremento de Ca++ intracelular, pero si está
estrechamente relacionado con la concentración sanguínea de glucosa (Ver Figura 7) (95).
Figura 7. Secreción de insulina por las células β mediada por
incretinas e independiente de los canales K+ATP.
Las formas nativas de las incretinas: GLP 1 y GIP son inactivadas
rápidamente por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP 4, por sus siglas en
inglés), en consecuencia se ha intentado desde el punto de vista farmacológico
enfrentar esta situación utilizando análogos de las incretinas que sean
resistentes a la hidrólisis por la DPP 4 o utilizando inhibidores de la DPP 4.
En la actualidad existen varios agonistas del receptor de GLP 1 (GLP 1R, por
sus siglas en inglés), entre los que se encuentran: exenatide, liraglutide y
lixisenatide y un número importante de inhibidores de la DPP 4 tales como: sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina, entre otros, los cuales se usan en el tratamiento
de la DT2.
El efecto beneficioso producido por el GLP 1 no solo es debido a la
potenciación de la secreción de insulina, sino que también inhibe la secreción
de glucagón por las células α pancreáticas, así el efecto de la disminución de
la cantidad de glucagón por los agonistas de GLP 1R y de los inhibidores de DPP
4 contribuyen a un mejor control de la glicemia (96). Los agonistas
de GLP1 R tienen como efecto beneficioso adicional la pérdida de peso por
reducción del apetito como consecuencia de un vaciado gástrico lento y una más
lenta absorción intestinal de nutrientes; por otro lado los inhibidores de DPP
4 no muestran efecto sobre el vaciamiento gástrico ni sobre el peso. En este
punto vale la pena mencionar que los tratamientos con TZDs, sulfonilureas e
insulina cursan generalmente con incremento del peso corporal. El uso de los agonistas del GLP 1 R y de los
inhibidores de DPP 4 producen un efecto protector sobre el corazón y una
disminución de la arteriosclerosis (97).
La estimulación de la secreción de
insulina promovida por las incretinas y por los análogos del GLP 1R depende de los
niveles de glicemia lo cual condiciona que estos fármacos no produzcan
hipoglicemia como si lo hacen las sulfonilureas, además es importante destacar
que las sulfonilureas condicionan stress sobre las células β pancreáticas
promoviendo su apoptosis (98),
por otro lado la administración de incretinas activan señalizaciones que
favorecen la protección de las células β (99). Estudios
en roedores apuntan a que la estimulación de la señalización de los agonistas
GLP1R detiene la progresión de la disminución de las células β en la diabetes y
por el contrario incrementa el número de las mismas (100). Sin
embargo en humanos, aun cuando no existe una metodología exacta para estimar la
masa de células β existentes, los resultados no son tan alentadores como en
roedores (101). Algunos investigadores han sugerido que el efecto
proliferador de las terapias basadas en GLP 1 sobre las células del páncreas
exocrino puede causar la aparición de pancreatitis (102). Las
incretinas y los análogos de GLP1R deben ser administrados por inyección
subcutánea.